Synthèse totale de l’alcaloïde marin : Wakayin et étude d'analogues à activité immunothérapeutique potentielle
Les alcaloïdes marins Wakayine et Tsitsikammamine appartiennent à la famille des1,3,4,5-tétrahydropyrrolo[4,3,2-de] quinolines. Ces molécules ont montré des activités cytotoxiques liées à l’inhibition des topoisomérases. Plus récemment, certains analogues ont été décrits comme inhibant l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO1), une enzyme impliquée dans la capacité qu’ont certaines tumeurs à supprimer toute réponse immunitaire potentielle. Ainsi, l’IDO1, de même que la tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO), une enzyme apparentée catalysant la même réaction, sont des cibles thérapeutiques potentielles dans la lutte contre le cancer. La première partie de cette thèse décrit l’étude réalisée pour mettre au point une synthèse totale de la wakayine. Sur les différentes stratégies envisagées, deux sont encore en cours d’étude basées sur la construction d’un motif bis-pyrroloquinone. La première fait intervenir une réaction d’addition de Michael entre une 3-éthylamine-indoledione diversement protégée et une -hydroxyamine, tandis que la deuxième consiste en la condensation d’un acétal sur une 6-benzyl-3-substituée-indoledione. Dans une deuxième partie, de nouveaux inhibiteurs potentiels d’IDO ont été « designés » à partir d’un travail de modélisation moléculaire conduit avec comme référence la méthoxytsitsikammamine (IC50 = 0.9 µM). Les composés ont été préparés sur la base de la réaction de condensation étudiée plus haut. L’activité inhibitrice vis-à-vis de l’IDO1 et de la TDO des différents composés obtenus dans ce travail ont été évalués dans un test cellulaire. Certains composés présentent des activités intéressantes.
Mots Clef : alcaloïdes marins, pyrroloiminoquinones, wakayine, tsitsikammamine, indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO1), tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO), agents immunothérapeutiques, |
Total synthesis of the marine alkaloid: Wakayin and study of analogues with potential immunotherapeutic activity
The marine alkaloids Wakayine and Tsitsikammamine belong to the family of 1,3,4,5-tetrahydropyrrolo [4,3,2-de] quinolines. These molecules have shown cytotoxic activities related to the inhibition of topoisomerases. More recently, some analogues have been described as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1), an enzyme involved in the ability of certain tumours to suppress any potential immune response. Thus, IDO1, as well as tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO), a related enzyme catalyzing the same reaction, are potential therapeutic targets in the fight against cancer. The first part of this thesis describes the study carried out to develop a total synthesis of wakayin. Of the different strategies envisaged, two are still being studied based on the construction of a bis-pyrroloquinone motif. The first involves a Michael addition reaction between a variously protected 3-ethylamine-indoledione and an -hydroxyamine, while the second consists of the condensation of an acetal on a 6-benzyl-3-substituted indoledione. In a second part, new potential inhibitors of IDO have been "designed" based on molecular modeling work conducted with methoxytsitsikammamine as a reference (IC50 = 0.9 µM). The compounds were prepared on the basis of the condensation reaction studied above. The inhibitory activity with respect to IDO1 and ODT of the different compounds obtained in this work were evaluated in a cellular assay. Some compounds show interesting activities.
Key words: marine alkaloids, pyrroloiminoquinones, wakayin, tsitsikammamine, indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1), tryptophane-2,3-dioxygenase (TDO), immunotherapeutic agents, |