L’ibrutinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui a obtenu son autorisation de mise sur le marché en2014. Il est indiqué dans le traitement de différentes hémopathies malignes et principalement celui de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). La LLC se caractérise par l’accumulation de lymphocytes B anormaux dans la moelle osseuse, les organes lymphoïdes et le sang. C’est la leucémie la plus fréquente chez l’adulte, elle touche principalement les personnes âgées. L’ibrutinib agit par inhibition irréversible de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK), élément essentiel à la cascade de signalisation du récepteur à cellules B (BCR) qui est impliqué dans la prolifération et la survie des cellules B. L’ibrutinib est un médicament présentant une pharmacocinétique (PK) avec une forte variabilité inter-individuelle. Il est soumis à un effet de premier passage hépatique important et sa biodisponibilité est très faible (3% en moyenne). L’ibrutinib induit différents effets sur les lymphocytes : diminution de la prolifération, stimulation du relargage depuis les ganglions vers la circulation et inhibition du chemin inverse (phénomène de homing) et enfin stimulation de la mort. Dans la LLC, différents profils de l’évolution du taux de lymphocytes circulants ont été observés. En particulier, certains patients montrent une hyperlymphocytose avant diminution et stabilisation du nombre de lymphocytes circulants. L’objectif de ces travaux était d’étudier la PK de l’ibrutinib et la relation entre la PK et la réponse au traitement (pharmacodynamie, PD) dans la LLC.
Les données de l’étude PKE3i incluant 89 patients traités par ibrutinib pour différentes hémopathies malignes ont été analysées. Un modèle pharmacocinétique de population décrivant l’évolution des concentrations d’ibrutinib et de son principal métabolite, le dihydrodiol ibrutinib, a été développé et validé. Ce modèle a permis de quantifier la variabilité inter- et intra-individuelle de la PK de l’ibrutinib et de son métabolite. Aucune covariable ayant un impact cliniquement significatif n’a été mise en évidence. Il a été montré que les patients ayant arrêté leur traitement par ibrutinib pour cause de toxicité au cours de la première année de suivi avaient une exposition à l’ibrutinib (AUC) significativement plus élevée que les autres. En revanche, aucune différence n’a été observée chez les patients ayant arrêté le traitement pour cause de progression de leur maladie.
A partir des paramètres estimés dans le modèle PK, une concentration moyenne à l’équilibre pour chaque patient a été calculée et utilisée pour construire un modèle PK-PD. Ce modèle décrit l’évolution du taux de lymphocytes circulants au cours du temps chez des patients atteints de LLC traités par ibrutinib et quantifie l’impact de la concentration plasmatique d’ibrutinib sur cette évolution. Pour consolider le développement du modèle, des observations de lymphocytes circulant avant le début du traitement ont été récupérées chez 14 patients de l’étude PKE3i et 17 patients similaires mais non inclus dans l’étude. Le modèle a permis de capturer les différents profils de réponse et de quantifier les des principaux effets de l’ibrutinib que sont la stimulation du relargage des lymphocytes depuis les ganglions vers la circulation et la stimulation de la mort des lymphocytes circulants. |
Ibrutinib is a tyrosine kinase inhibitor that was approved by the FDA in 2014. It is indicated for the treatment of various hematological malignancies, primarily chronic lymphocytic leukemia (CLL). CLL is characterized by the accumulation of abnormal B cells in the bone marrow, lymphoid organs and blood. It is the most common form of leukemia in adults, affecting mainly the elderly. Ibrutinib works by irreversibly inhibiting the Bruton Tyrosine Kinase (BTK), an essential component of the B cell receptor (BCR) signaling pathway which is involved in B cell proliferation and survival. Ibrutinib’s pharmacokinetics (PK) is highly variable between patients. Ibrutinib undergoes high first-pass hepatic metabolism and its bioavailability is very low (3% on average). Ibrutinib has several effects on lymphocytes: reduction of proliferation, stimulation of release from the lymph nodes into the circulation, inhibition of homing phenomenon and stimulation of death. In CLL, different profiles of circulating lymphocyte dynamics have been observed. In particular, some patients show hyper-lymphocytosis before the decrease and stabilization of the number of circulating lymphocytes. The objective of this work was to study the PK of ibrutinib and the relationship between PK and response to treatment (pharmacodynamics, PD) in CLL.
Data from the PKE3i study including 89 patients treated with ibrutinib for various hematological malignancies were analyzed. A population PK model describing plasmatic concentrations of ibrutinib and its major metabolite, dihydrodiol ibrutinib, was developed and validated. This model was used to quantify the PK inter- and intra-individual variability of ibrutinib and its metabolite. No clinically relevant covariates were identified. Patients who stopped ibrutinib due to toxicity during the first year of follow-up were shown to have significantly higher ibrutinib plasmatic exposure (AUC) than those who did not. No differences was observed in patients who stopped treatment due to disease progression.
From the parameters estimated in the PK model, a mean steady-state concentration for each patient was calculated and used to develop a PK-PD model. This model describes circulating lymphocytes dynamics in CLL patients treated with ibrutinib and quantifies the impact of ibrutinib plasmatic concentrations on this dynamic. To help model development, observations of circulating lymphocytes prior to treatment initiation were recovered for 14 patients in the PKE3i study and 17 additional patients that were not included in the study. The model was able to capture the different response profiles and quantify the main effects of ibrutinib, which are the stimulation of lymphocyte release from the lymph nodes into the circulation and stimulation of lymphocyte death. |