Les mastocytes sont des cellules immunitaires présentes au niveau de tous les tissus de l’organisme. Ces cellules sont depuis longtemps associées au processus allergiques dans lesquelles elles jouent un rôle primordial. Cependant, les mastocytes sont également impliqués dans de nombreux autres processus inflammatoires. Au sein des tissus, il a été rapporté que les mastocytes sont, de manière courante, retrouvés à proximités des lymphocytes T CD4. La principale fonction de ces lymphocytes T CD4 est d’aider les autres cellules immunitaires à mettre en place une réponse adéquate vis-à-vis du danger. Plusieurs études ont décrit qu’une coopération pouvait se mettre en place entre les lymphocytes T CD4 et les mastocytes conduisant à des modifications de certaines fonctions de ces deux types cellulaires. Cependant, l’étendue des conséquences de cette coopération, pour ces deux types cellulaire reste mal comprise. Au cours de ma thèse, j’ai étudié la dynamique d’interaction entre les mastocytes et les lymphocytes T CD4 humains. Dans un premier temps, par l’utilisation d’approches transcriptomiques, lipidomiques et par la réalisation de tests fonctionnels, nous avons pu mettre en évidence que les lymphocytes T CD4 effecteur-mémoires activés contrôlaient la mise en place d’un profil d’activation de mastocytes particulier. Ce profil était caractérisé par une augmentation de l’expression de nombreuses molécules de communications avec les lymphocytes T CD4 et par la sécrétion d’eicosanoïdes. Dans un second temps, nous avons observé que ces mastocytes, activés de manière alternative par les lymphocytes T CD4, influençaient la réponse de ces derniers. En effet, ces mastocytes particuliers favorisaient l’émergence de population de lymphocytes T CD4 produisant de l’IL-17 et en particulier une population produisant à la fois de l’IL-17 et de l’IFN-. Par la suite, nous avons identifié que la PGE2 et l’IL-1 produites par ces mastocytes, étaient deux médiateurs essentiels à l’émergence de ces populations de lymphocytes T CD4. Nous avons également montré que la population de lymphocytes T CD4 produisant à la fois de l’IL-17 et de l’IFN- provenait d’une population non conventionnelle de lymphocytes TH17. Du fait de l’implication de ces lymphocytes T CD4 produisant à la fois de l’IL-17 et de l’IFN- dans les maladies inflammatoires médiées par les lymphocytes T CD4, nous avons recherché si la coopération décrite in vitro prenait place chez des patients atteints de la maladie de Crohn. Nous avons pu observer que les mastocytes étaient armés pour favoriser l’émergence de ces lymphocytes T CD4 in situ chez ces patients. Enfin, l’utilisation de modèle murin de colite nous a permis d’identifier, les mastocytes comme des acteurs clés dans la phase tardive, dépendante des lymphocytes T CD4, dans cette pathologie.
De plus, dans un une autre pathologie inflammatoire, l’acné, j’ai participé à la mise en évidence que la production d’IL-17 par les mastocytes pouvait être induite par les lymphocytes T CD4 au cours de la coopération entre ces deux types cellulaires.
L’ensemble de ces résultats apporte un éclairage nouveau sur l’implication des mastocytes dans certaines pathologies inflammatoires impliquant l’IL-17. De plus, la mise en évidence de la capacité des lymphocytes T CD4 à remodeler le phénotype des mastocytes révèle une nouvelle voie d’activation des mastocytes. |
Mast cells are tissue-resident immune cells well known to be involved in allergic disorders. Nevertheless, mast cells are also implicated in other inflammatory processes. In tissues, mast cells are often found in the neighboring CD4 T cells. The main function of these CD4 T cells is to help other immune cells to set up an adequate response to the hazard. Some studies have described that a functional cooperation between mast cells and cd4 t cells can occur and influence the behavior of these two cells type. Nevertheless, the extent of the consequences of this cooperation for both cell types is still elusive. During my Ph.D, I studied the dynamic of interaction between human mast cells and CD4 T cells. Using transcriptomic, lipidomics and functional approaches, we first showed that effector-memory CD4 T cells help to set up a peculiar mast cell profile characterized by an increase of communication molecules with CD4 T cells and by the secretion of Eicosanoids. In return, we described that these helped mast cells influence the behavior of CD4 T cells. Indeed, these cells promoted the emergence of IL-17 producing CD4 T cells and in particular a population producing simultaneously IFN- and IL-17. We next identified IL-1 and PGE2 as two main mast cell mediators required to induce these CD4 T cell populations. We also showed that IFN+ IL-17+ CD4 T cells came from an unconventional TH17 population. Because, IFN-+ IL-17+ CD4 T cells are known to be detrimentally involved in inflammatory disorders, we investigated if the cooperation described in vitro takes place in patients with Crohn’s disease. We observed that Crohn disease-associated mast cells are armed to favor the emergence of pathogenic CD4 T cells. Moreover using a DSS-induced colitis mouse model we demonstrated that mast cells are required in the late phase of the disease, known to be CD4 T cells dependant.
In another inflammatory disease, Acne, I participated to the identification of CD4 T cells as the signal able to trigger the production of IL-17 by mast cells.
All together, these results bring to light a new role of mast cells in type 3 inflammatory processes and identify that activated CD4 T cells can act as an alternative activation signal for mast cells. |