Le fer est un élément essentiel à de nombreux processus physiologiques fondamentaux chez les eucaryotes et chez les procaryotes (bactéries, champignons) mais il peut être toxique lorsqu’il est présent en excès. L’homéostasie du fer est finement régulée au niveau systémique par un peptide sécrété par les hépatocytes, l’hepcidine. Ce peptide module l’entrée du fer alimentaire au niveau des entérocytes en causant la dégradation du seul exportateur de fer décrit chez les mammifères, la ferroportine.
L’expression de l’hepcidine est induite dans de nombreux modèles inflammatoires et infectieux et cause une hyposidérémie qui peut conduire au développement d’une anémie inflammatoire. Lors d’une infection, une forte compétition entre l'hôte et l'agent pathogène a lieu et la disponibilité du fer a un impact significatif sur la virulence du pathogène mais aussi sur les défenses antimicrobiennes de l’hôte. La diminution du taux de fer sérique lors d’infections est donc un mécanisme de défense de l’hôte puisqu’il permet une rétention intracellulaire du fer et donc une restriction du fer accessible aux pathogènes.
En réponse à l’inflammation, l’expression de l’hepcidine est décrite pour être induite principalement par l’activation de deux voies de signalisation : la voie STAT3, activée principalement par l’IL6 et la voie Bmp/Smad, par l’action de l’activine B, un ligand appartenant à la famille du TGF-β. Récemment, plusieurs études ont montré que l’induction de l’hepcidine en réponse à l’infection par plusieurs bactéries (Streptococcus pneumoniae, Brucella abortus, Vibrio vulnificus) était dépendante de l’IL6. Ces résultats semblent contradictoires à nos précédentes observations qui montrent une réponse normale de l’hepcidine en l’absence d’IL6, en réponse à une inflammation induite par du LPS chez la souris.
Afin de déterminer si cette forte dépendance de l’hepcidine à l’IL6 in vivo est caractéristique d’infections sévères avec d’autres pathogènes, nous avons développé des modèles d’infection à Escherichia coli et à Staphylococcus aureus chez des souris sauvages et des souris déficientes en IL6. Nous avons évalué la réponse de l’hepcidine ainsi que les réponses inflammatoires dans ces modèles, à l’aide de cinétiques d’infection. La voie Bmp/Smad étant également impliquée dans l’induction de l’hepcidine en réponse à l’inflammation via l’action de l’activine B, nous avons évalué la réponse de l’hepcidine dans des souris déficientes en activine B grâce à une cinétique d’infection par Escherichia coli.
Nos résultats montrent que l’induction de l’hepcidine est partiellement altérée chez les souris déficientes en IL6 en réponse à l’infection par Escherichia coli et Staphylococcus, contrairement aux résultats obtenus précédemment avec notre modèle LPS. Néanmoins, les cinétiques d’activation de la voie STAT3 dans les hépatocytes ne corrèlent pas avec les niveaux d’hepcidine observés. En absence d’activine B et de façon surprenante, l’induction de l’hepcidine est normale. Ces résultats montrent que l’activine B ne participe pas à l’induction de l’hepcidine in vivo en réponse à une infection et contrastent avec la capacité de l’activine B à induire l’hepcidine in vitro via l’activation de la voie Bmp/Smad dans des lignées d’hépatomes.
En conclusion, nos données proposent un rôle prépondérant de l’IL6 dans l’induction de l’hepcidine lors d’infections. Cependant, la cinétique d’activation de la voie STAT3 ne corrèle pas avec la cinétique d’expression de l’hepcidine, excluant un effet direct STAT3 sur le promoteur de l’hepcidine. STAT3 pourrait induire l’expression de l’hepcidine indirectement via la stimulation d’un intermédiaire, capable de se fixer au sein du promoteur de l’hepcidine. Une autre hypothèse met en jeu d’autres voies de signalisation induites par l’IL6, telles les voies NfKB ou MAPK/ERK. Des études complémentaires sont donc nécessaires pour élucider et clarifier ces mécanismes. |
Iron is essential to several fundamental metabolic processes in eukaryotic and prokaryotic organisms but iron can also be toxic when present in excess. Iron homeostasis is tightly regulated by a small peptide synthetized in the liver, hepcidin. Hepcidin controls the absorption of dietary iron within the duodenal enterocytes by causing the degradation of the only iron exporter known in mammals, ferroportin.
Hepcidin is essential to systemic iron homeostasis, but it is also an acute phase protein originally described for its antimicrobial activity. Hepcidin expression is increased in many inflammatory and infectious models and causes a hypoferremia, which can lead to development of anemia of inflammation. During infection, a strong competition between the host and the pathogen occurs and iron availability has a significant impact on the virulence of the pathogen but also on the antimicrobial defenses of the host. The hypoferremia observed during infections is a host defense mechanism since it allows an intracellular retention of iron and therefore a restriction of available iron to pathogens.
In response to inflammation, hepcidin expression is increased through the activation of two major signaling pathways: the STAT3 pathway, mainly activated by IL6, and the Bmp/Smad pathway, activated by activin B, a TGF-β family ligand. Recently, hepcidin induction in bacterial infections (Streptococcus pneumoniae, Brucella abortus, Vibrio vulnificus) was shown to be dependent on Il-6, which seems contradictory with our previous observations that IL6 was not required for hepcidin induction in a murine model of LPS-induced inflammation.
To determine whether such strong dependence of in vivo hepcidin response on IL6 is characteristic of severe infections with other common pathogens, we developed bacterial infection models with Escherichia coli and Staphylococcus aureus. We investigated the inflammatory and the hepcidin responses in these models during a kinetic of infection. As Bmp/Smad pathway is also involved in the induction of hepcidin in response to inflammation via the possible action of activin B, we evaluated the hepcidin response in mice lacking activin B.
Our results indicate that, in contrast to our previous results obtained with our LPS model, hepcidin induction is partially impaired in IL6-deficient mice during infections. However, the kinetic of STAT3 activation in hepatocytes in these infectious models does not correlate with the observed hepcidin levels. Surprisingly, during infection hepcidin induction is normal in absence of activin B. These results demonstrate that activin B is not involved in the induction of hepcidin in vivo during infection, and contrast with the ability of activin B to induce hepcidin in vitro via the activation of the Bmp/Smad pathway.
In conclusion, our observations suggest a major role of IL6 in hepcidin induction during infections. However, the kinetic of activation of the STAT3 pathway does not correlate with hepcidin expression, excluding a direct effect of STAT3 on hepcidin promoter. STAT3 could induce hepcidin expression indirectly by stimulating an intermediate molecule. Another hypothesis involves other signaling pathways induced by IL-6, such as NfKB or MAPK / ERK pathways. Thus, further studies are required to elucidate these mechanisms. |