Ces travaux de thèse ont porté sur l’utilisation d’un nouveau type de dispersion colloïdale pour l’encapsulation et la délivrance orale de substance active (SA). Les dispersions aqueuses d’organogel, nommées «dispersions de gélosomes », sont des systèmes lipidiques semi-solides, intermédiaires entre les nanoémulsions et les nanoparticules lipidiques solides, qui constituent des véhicules prometteurs pour la solubilisation de composés hydrophobes. Les dispersions de gélosomes sont préparées par dispersion à chaud d’un organogel, composé d’une huile et d’un gélifiant lipophile de bas poids moléculaire (acide 12-hydroxystéarique : HSA), formant des gouttelettes d’émulsion en présence d’alcool polyvinylique hydrolysé à 80% (PVA80) et qui conduisent à des nanoparticules d’organogel après refroidissement.
Dans une première partie, des études de physico-chimie ont permis de sélectionner la formulation de de gélosomes la plus adaptée, en évaluant l’influence de la proportion de chaque constituant sur la taille et la stabilité des dispersions. Une deuxième partie a porté sur l’encapsulation de SA lipophiles dans les dispersions de gélosomes. L’incorporation de SA lipophiles (indométacine, kétoconazole, ibuprofène, éfavirenz) n’a pas altéré la stabilité des dispersions et un très bon taux d’encapsulation a été obtenu (>98%). Les études de libération par dialyse ont montré un profil de libération immédiate, liée à une diffusion rapide de la SA hors des gélosomes. Enfin, une troisième partie était consacrée à l’évaluation biopharmaceutique de dispersions de gélosomes chargées en éfavirenz en vue d’une administration orale. Une étude pharmacocinétique in vivo a montré l’intérêt des gélosomes pour améliorer la biodisponibilité de l’éfavirenz comparativement à une suspension de SA. Elle s’explique par une mise à disposition rapide de la SA dissoute dans le gélosome au niveau de la muqueuse jéjunale favorable à l’absorption, combinée à la surface d’échange très importante des dispersions submicroniques de gélosomes. L’étude du mécanisme d’absorption in vitro sur modèle cellulaire Caco-2 ont par ailleurs montré l’absence de passage des gélosomes par endocytose ou voie paracellulaire, et une prédominance des mécanismes de diffusion passive transcellulaire. |
This work of thesis concerns the use of a new type of colloidal dispersions as drug delivery system for oral administration. Aqueous colloidal dispersions of organogel, named “gelosomes dispersions”, are semi-solid lipid systems, halfway between nanoemulsions and solid lipid nanoparticles, with promising application for the solubilisation of hydrophobic compounds. Gelosomes dispersions are prepared on the basis of the hot dispersion of an organogel – initially made up of an oil and a low molecular weight organic gelator (12-hydroxystearic acid: HSA) - forming emulsion droplets in the presence of polyvinyl alcohol (PVA80) that led to organogel nanoparticles after cooling.
In a first part, a physico-chemistry investigation led to the selection of the optimal formulation, by assessing the influence of each component proportion on the size and stability of the dispersions. A second part was focused on the encapsulation of lipophilic drug compounds inside the gelosomes dispersions. Drug incorporation of either indomethacin, ketoconazole, ibuprofen or efavirenz did not alter the stability of dispersions and high drug encapsulation efficiency (>98%) was achieved. The release profile obtained by dialysis showed an immediate release of the drug from the organogel nanoparticles, due to rapid diffusion. Finally, a biopharmaceutical evaluation of efavirenz-loaded gélosomes dispersions was performed in the view of an oral administration. An in vivo pharmacokinetic study showed an improved oral bioavailability of gelosomes dispersions in comparison to a drug suspension. This can be explained by the increased fraction of solubilised drug ready to diffuse across the intestinal membrane, as well as the very high specific area of these submicronic dispersions. Study of absorption mechanisms on in vitro Caco-2 model showed no implications of endocytosis or paracellular pathways, underlining the prevalence of passive transcellular diffusion. |