Les facteurs de transcription FoxO3 régulent la progression du cycle cellulaire, la survie cellulaire ou encore la réparation de l'ADN. En plus de leur fonction de gène suppresseur de tumeur, de nombreuses études ont montré le rôle crucial de FoxO3 dans les cellules du système immunitaire en particulier les cellules dendritiques ou encore les LT CD8 dans un contexte d'infection virale. Cependant, le rôle de FoxO3 dans les LT CD4 n'est pas encore bien connu. Ainsi, mon projet de thèse s'est intéressé à analyser le rôle de Foxo3 dans le compartiment T CD4.
Nous avons pu montrer que le niveau d'expression de FoxO3 dans les LT CD4 est dépendant de la force du signal reçu par le récepteur T. De plus, suite à l'activation des LT CD4 in vitro, nous avons montré que les LT CD4 déficients pour FoxO3 présentent un défaut de production d'IFN-γ et de GM-CSF. La dissection des mécanismes moléculaires impliqués, nous a permis d'identifier une nouvelle cible transcriptionelle directe de FoxO3, le facteur de transcription Eomes, connu comme étant impliqué dans la production d'IFN-γ par les LT CD8 et identifié comme un gène de susceptibilité à la sclérose en plaques. Afin d'étudier le rôle de FoxO3 dans l'auto-immunité nous avons utilisé le modèle murin de sclérose en plaque, l'encephalomyélite auto-immune expérimentale ou EAE induit par une immunisation par le peptide MOG35-55. Nous avons observé que les souris déficientes pour FoxO3 développent une EAE significativement moins sévère que les souris contrôles et sont associées à un défaut de production d'IFN-γ et de GM-CSF par les LT CD4. Ainsi ces résultats ont montré pour la première fois que FoxO3 joue un rôle crucial dans les LT CD4 effecteurs et révèlent le rôle essentiel de l'axe FoxO3-Eomes dans le compartiment T CD4 et la susceptibilité à l'auto-immunité.
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FoxO3 transcription factors regulate cell cycle progression, survival and DNA repair pathways. In addition to its role as a tumor suppressor gene, studies have established the crucial role of FoxO3 in immune cells, notably in dendritic cells and CD8 T cells in the context of a viral infection. However, the role of FoxO3 in CD4 T cell function is still unknown.
My PhD project was therefore to address the role of FoxO3 in CD4 T cell biology. We have shown that Foxo3 expression in CD4 T cells is dynamically controlled by T-cell receptor signaling strength and that, after in vitro CD4 T cell activation, FoxO3 deficiency in CD4 T cell leads to decreased secretion of IFN-γ and GM-CSF. By dissecting the underlying molecular mechanisms, we have identified a new direct target gene of FoxO3, the transcription factor Eomes, known to participate to IFN-γ production and that was previously identified as a susceptibility gene for multiple sclerosis. This led us to hypothesize that FoxO3 could be involved in the susceptibility to central nervous system inflammation. To test this hypothesis, we used the well-established animal model of multiple sclerosis, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced by MOG immunization. We showed that FoxO3 deficiency is associated with decreased susceptibility to EAE and that FoxO3-deficient CD4 T cells fail to differentiate into pathogenic IFN-γ and GM-CSF+ producing cells. Collectively, this study is the first to demonstrate the highly specialize function of FoxO3 in effector CD4 T cells and reveals the essential role of the FoxO3-Eomes axis in CD4 T cell commitment and susceptibility of autoimmunity.
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