Ce travail de thèse s'articule autour de la génération et de la caractérisation de capsules d'organo-hydrogel, ou simplement bi-gels, obtenues par la technologie du prilling, et destinées à la délivrance contrôlée d'un principe actif (P.A), après administration par voie orale. Le prilling produit des microsphères mono-disperses en taille, appelées billes d'organogel (600 à 700 μm de diamètre). Le couplage à une double-buse concentrique a permis la génération de capsules contenant un cœur liquide huileux ou semi-solide d'organogel entouré par une membrane d'hydrogel d'alginate de calcium (2500 à 3000 μm de diamètre). L'Efavirenz (EFV), un antirétroviral utilisé dans le traitement du VIH/Sida, a été le P.A utilisé comme modèle de molécule de faible solubilité dans l'eau. L'EFV a été dissous dans l'organogel, composé d'huile de tournesol et d'acide 12-hydroxystéarique (12-HSA). L'organogel a été caractérisé par sa température de transition de phase : l'augmentation de la teneur en 12-HSA augmente les températures de transition sol-gel et gel sol. De plus, la vitesse de refroidissement modifie la morphologie du réseau, en ce qui concerne la taille et la distribution des fibres. Les organogels ont été produits à deux températures (5 °C et 25 °C) et avec deux concentrations de 12-HSA (5% et 20%). Pour les essais de libération de l'EFV deux milieux de dissolution ont été utilisés (pH 1,2 et 6,8). La libération de l'EFV a été régulée par la teneur en agent gélifiant et la température de génération du réseau fibrillaire.
A pH acide libération est plus lente que à pH 6,8. Le profil de libération de l'EFV à partir de capsules est essentiellement lié à la quantité d'organogélifiant dans le noyau et à la présence de la membrane d'alginate. Une réduction de 50% a pu être observée à pH acide en présence de la membrane externe. Après séchage, les particules ont continué à libérer le P.A en fonction du réseau fibrillaire d'organogel. En conditions intestinales simulées, deux mécanismes de relargage sont observés : l'érosion et la diffusion. Le modèle de Korsmeyer-Peppas explique bien la cinétique de libération de l'EFV à partir de ce type de système. Le mécanisme de libération des P.A. à partir de particules bi-gels peut s'expliquer comme la combinaison des influences de la matrice hydrophile et la matrice hydrophobe. Si les capsules sont à l'état sec, la réhydratation de la membrane externe intervient. Si elles sont à l'état hydraté la perméabilité du gel intervient sur la vitesse de diffusion du principe actif. A pH acide les chaînes d'alginate sont moins solubles et la couche se rétracte réduisant la perméabilité et la vitesse de sortie du P.A. A pH 6,8 le gel de la membrane reprend un état plus hydraté, augmentant la perméabilité et la vitesse de sortie du P.A. Le réseau d'alginate gonfle jusqu'à se déliter complètement. Le cœur organogel s'érode alors, ou les gouttelettes d'huile se dispersent sous l'effet de l'agitation du milieu. A ce moment la libération du P.A dépend de ses propriétés intrinsèques et de sa solubilité dans le milieu de dissolution. |
This thesis focuses on the generation and characterization of organo-hydrogel capsules, called bi-gels, obtained by prilling, and used for oral controlled drug delivery. Prilling produces mono-sized dispersed microspheres, organogel beads (600 to 700 µm in diameter). Coupling to a concentric double nozzle allowed the generation of capsules containing an oily or semi-solid liquid organogel core surrounded by a calcium alginate hydrogel membrane (2,500 to 3,000 µm in diameter). Efavirenz (EFV), an antiretroviral used to HIV treatement, was the active principle (AP) used as a model molecule of low solubility in water. EFV was dissolved in the organogel, composed of sunflower oil and 12-hydroxystearic acid (12-HSA). The organogel was characterized by its phase transition temperature: increasing the content of 12-HSA increases the sol-gel and sol gel temperatures. Moreover, the cooling rate changes the morphology of the network, as regards the fibers size and distribution. The organogels were obtained at two temperatures (5 °C and 25 °C) and with two 12-HSA concentrations (5% and 20%). For EFV release testing two dissolution media were used (pH 1.2 and 6.8). The Release was controlled by the amount of gelling agent and the fibrillar network temperature generation. At acid pH is slower than at pH 6.8. The EFV release profile from capsules is essentially related to the amount of organogelator in the core and the presence of alginate membrane. A reduction of 50% was observed at acidic pH in the presence of the outer membrane. After drying, the particles continued to release the AP according to the fibrillar network organogel. In simulated intestinal conditions, two release mechanisms are observed: diffusion and erosion The Peppas-Korsmeyer model explains well the EFV release kinetics from this system. The PA of release mechanism from bi-gel particles can be explained as the combined influences of hydrophilic and hydrophobic matrix. If the capsules are dry, rehydration of the outer membrane occurs. If they are hydrated gel permeability is involved in the diffusion rate of the active ingredient. At acid pH the alginate chains are less soluble and the layer shrinks reducing the permeability and the output speed of the AP at pH 6.8 the gel membrane contains a hydrated state, increasing the permeability and the output speed PA the alginate network swells to disintegrate completely. The organogel heart erodes then or oil droplets dispersed as a result of the agitation of the medium. At this time the release of the AP depends on its intrinsic properties and its solubility in the dissolution medium. |