La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par une accumulation de peptide amyloïde et par un déclin progressif des capacités mnésiques, qui peuvent être modélisés par des lignées de souris transgéniques qui surexpriment une forme mutée du précurseur du peptide amyloïde. Un environnement cognitivement stimulant peut retarder le déclin mnésique chez les patients atteints de la MA. Notre équipe a montré qu'un enrichissement environnemental (EE) précoce améliore durablement les capacités mnésiques des souris Tg2576, modèle progressif de la MA. Cependant, les bases neurobiologiques sous-tendant le maintien des capacités mnésiques chez ces souris sont inconnues. Il est possible que l'EE prévienne certains évènements pathologiques contribuant au déclin mnésique chez les souris Tg2576. Or, l'hypersynchronie neuronale est un évènement précoce dans le décours de la MA qui pourrait jouer un rôle dans la dysfonction mnésique. En effet, les patients atteints de la MA et les souris modèles de la MA présentent des crises d'épilepsie et l'administration d'antiépileptiques permet d'améliorer leurs performances mnésiques. Dans ce contexte, les objectifs principaux de ma thèse ont été : 1) de mettre en évidence une hypersynchronie neuronale chez les souris Tg2576 et d'en déterminer l'âge d'apparition par rapport aux premiers déficits mnésiques connus dans cette lignée 2) de déterminer si un enrichissement environnemental qui améliore durablement les performances mnésiques de ces souris réduit également cette hypersynchronie neuronale. Pour répondre à ces deux objectifs, nous avons évalué l'hypersynchronie neuronale de souris Tg2576 mâles à différents âges ainsi que celle de souris Tg2576 femelles ayant ou non été exposées à un enrichissement environnemental. Pour cela, nous avons mesuré la susceptibilité aux crises d'épilepsie induites par un agent proconvulsivant ainsi que la fréquence des pointes interictales sur l'électroencéphalogramme (EEG). Nous avons également recherché systématiquement la présence d'un marqueur de crises d'épilepsie : l'expression du neuropeptide Y dans les fibres moussues. Ce travail a permis de montrer qu'une hypersynchronie neuronale apparait dès l'âge de 1,5 mois chez les souris Tg2576, avant leurs premiers déficits mnésiques, mais que l'enrichissement environnemental ne l'influence pas. Nous avons également observé que les pointes interictales surviennent de façon prédominante pendant le sommeil chez les souris Tg2576, avec une fréquence maximale en sommeil paradoxal. De plus, les souris Tg2576 présentent une augmentation globale de la puissance des oscillations EEG entre 5 et 100 Hz, mais qui n'est pas modulée par l'enrichissement environnemental.
En conclusion, mon travail de thèse a montré que l'hypersynchronie neuronale peut précéder le déclin mnésique chez les souris Tg2576 et que l'enrichissement environnemental permettrait plutôt de développer des stratégies cognitives alternatives que d'agir sur une altération de l'activité cérébrale telle que l'hypersynchronie neuronale.
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Alzheimer's disease (AD) is characterized by an accumulation of amyloid peptides and by a progressive memory loss. These AD features can be modeled in transgenic mouse lines that overexpress mutant forms of the amyloid precursor protein. Environmental cognitive stimulations can delay memory decline in AD patients. Our team showed that an early environmental enrichment (EE) durably improves memory performances in Tg2576 mice, a progressive model of AD. Nevertheless, the neurobiological processes underlying the maintenance of memory performances in these mice remain unknown. EE might prevent some pathological events that contribute to memory deficits in Tg2576 mice. Among them, we focused on neuronal hypersynchrony. Indeed, AD patients and related mouse models exhibit seizures and some antiepileptic treatments can improve their memory performances. In this context, the two principal aims of this work were: 1) to evidence neuronal hypersynchrony in Tg2576 mice and precise its onset relative to the onset of memory deficits in this mouse line, 2) to determine if an environmental enrichment protocol that durably improves memory performances in these mice is able to reduce neuronal hypersynchrony. To this purpose, we assessed neuronal hypersynchrony at different ages in Tg2576 males as well as in Tg2576 females housed in enriched or standard conditions. To this end, we measured seizure susceptibility to a proconvulsant agent and the frequency of spontaneous interictal spikes on electroencephalographic recordings (EEG). We also looked for a marker of chronic seizures: the expression of neuropeptide Y in mossy fibers. In this thesis, we evidenced that neuronal hypersynchrony appears as soon as 1.5 months of age in Tg2576 mice, before their first memory deficits but that environmental enrichment does not influence it. We also observed that interictal spikes preferentially occur during sleep, their rate rising to its maximum during paradoxical sleep. Finally, Tg2576 mice present an overall increase in the power of EEG oscillations between 5 and 100 Hz, which is not affected by environmental enrichment.
In conclusion, my thesis work showed that neuronal hypersynchrony precedes memory decline in Tg2576 mice and that environmental enrichment would rather promote the establishment of alternative cognitive strategies than preventing some alterations of brain neuronal activity such as neuronal hypersynchrony.
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