Soutenance de thèse de Camille DULUC

"Le ciblage pharmacologique de la voie de synthèse des protéines dans les cellules stellaires pancréatiques sensibilise les cellules cancéreuses pancréatiques à l'action cytotoxique de la chimiothérapie gemcitabine"

L'adénocarcinome pancréatique canalaire (PDAC)présente un stroma extrêmement abondant. Les fibroblastes associés au cancer (CAF) secrètent énormément de facteurs qui activent des voies pro survie contribuant à la chimiorésistance des cellules cancéreuses. Nos résultats démontrent que le sécrétome chimioprotecteur des CAF peut être limité par l'inhibition de la voie de signalisation mTOR - 4E-BP1 qui est retrouvée fortement activée dans les CAF isolés de résections pancréatiques humaines. L'analogue SOM230 permet d'inhiber cette voie de signalisation limitant ainsi la synthèse de protéines pro survie par les CAF. La combinaison de cet analogue et de la chimiothérapie de référence (gemcitabine) a révélé un effet antifibrotique et chimiosensibilisant du SOM230 in vivo dans des modèles de coxénogreffes orthotopiques). Par ces résultats nous proposons une nouvelle approche thérapeutique de chmiosensibilisation des tumeurs pancréatiques par le ciblage de la voie de signalisation mTOR - 4E-BP1 dans les CAF.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is extremely stroma-rich. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) secrete proteins that activate survival and promote chemoresistance of cancer cells. Our results demonstrate that CAF secretome-triggered chemoresistance is abolished upon inhibition of the protein synthesis mTOR/4E-BP1 regulatory pathway which we found highly activated in primary cultures of α-SMA-positive CAFs, isolated from human PDAC resections. CAFs selectively express the sst1 somatostatin receptor. The SOM230 analogue (Pasireotide) activates the sst1 receptor and inhibits the mTOR/4E-BP1 pathway and the resultant synthesis of secreted proteins including IL-6. Consequently, tumour growth and chemoresistance in vivo, are reduced when chemotherapy (gemcitabine) is combined with SOM230 treatment. While gemcitabine alone has marginal effects, SOM230 is permissive to gemcitabine-induced cancer cell apoptosis and acts as an antifibrotic agent. We propose that selective inhibition of CAF protein synthesis with sst1-directed pharmacological compounds represents an anti-stromal-targeted therapy with promising chemosensitization potential.