L'Hypothalamus est une région cérébrale clef impliquée dans le contrôle de l'homéostasie glucidique. En effet, cette structure reçoit des informations d'ordre hormonal, neuronal ou métabolique qui vont modifier l'activité des neurones hypothalamiques générant une modification d'activité de tissus périphériques, via le recrutement du système nerveux autonome. Les modifications d'activité des tissus périphériques tels que le foie, le tissus adipeux, les muscles ou le pancréas vont permettre un ajustement de la glycémie et du métabolisme du glucose afin de stocker celui-ci dans les situations d'abondances ou de l'utiliser dans les situations de jeûne. Dans ce contexte, le diabète de type 2, une maladie métabolique en pleine expansion considérée comme la 4e cause de mortalité dans le monde, est notamment caractérisée par un contrôle altéré de la glycémie lié à des dysfonctionnements hypothalamiques.
Durant ce doctorat, nous nous sommes intéressés à un peptide, l'apeline, qui possède la particularité d'être libéré par le tissu adipeux lui conférant un rôle d'adipokine, mais également par des neurones hypothalamiques le classant dans la catégorie des neurotransmetteurs. Dans le cadre d'un diabète de type 2, les taux d'apeline sont augmentés aussi bien dans le sang que dans l'Hypothalamus.
Lors de précédents travaux, nous avons pu mettre en évidence que nous pouvions générer des caractéristiques d'un diabète de type 2 tels que l'hyperglycémie à jeun, chez des animaux sains en leur injectant en intra-cérébroventriculaire des forts taux d'apeline, similaires à ceux retrouvés chez des animaux obèses/diabétiques. Les voies de signalisations ainsi que les cibles tissulaires impliquées dans cette hyperglycémie restaient à être identifiés. Nous avons ainsi pu montrer que les EAOs et plus particulièrement le peroxyde d'hydrogène (H2O2) était un acteur moléculaire hypothalamique clef dans la transduction des effets de l'apeline. Ces forts taux d'H2O2 hypothalamiques génèrent une sur-activation du système nerveux orthosympathique, ciblant le foie et générant une augmentation de la production hépatique de glucose par glycogénolyse et néoglucogenèse. Cette voie de régulation H2O2 hypothalamique-système nerveux-autonome-foie générée par de forts taux d'apeline est retrouvée dans un modèle de souris chronique surexprimant l'apeline dans le noyau ventromédian par injection de lentivirus. Cette voie est toujours présente et même amplifiée chez des animaux obèses/diabétiques révélant une absence de résistance à l'apeline.
Ainsi ces travaux de thèse ont permis de mettre en lumière que les forts taux d'apeline hypothalamiques sont impliqués dans les prémices d'un diabète de type 2. Leur action est médiée via une voie de signalisation originale renforçant le rôle clef des EAOs comme acteur moléculaire hypothalamique dans la genèse de maladies métaboliques.
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Hypothalamus is a key brain area involved in the control of glucose homeostasis. This structure receives hormonal, neuronal or metabolic informations which will modify the activity of hypothalamic neurons generating modification of peripheral tissues activity via the recruitment of the autonomic nervous system. Changes of peripheral tissues activities such as the liver, adipose tissue, muscle or pancreas will allow an adjustment of blood glucose levels and glucose metabolism in order to store it in situations of abundance, or use it in situations of fasting. In this context, type 2 diabetes, a metabolic disease in full expansion which is considered as the 4th cause of death in the world, is particularly characterized by an altered control of glucose linked to dysfunction of the Hypothalamus.
During this PhD, we are interested in a peptide, apelin, which has the particularity to be released by adipose tissue giving it a role of adipokine, but also secreted by the hypothalamic neurons as a neurotransmitter. In the context of type 2 diabetes, apelin levels are increased in the blood but also in the Hypothalamus.
In previous studies, we have demonstrated that intracerebroventricular injection in healthy mices of high levels of apelin, similar to that observed in the Hypothalamus of obese and diabetic mice, generate type 2 diabetes characteristics such as fasted hyperglycemia. Signaling pathways and tissue targets involved in this hyperglycemia remained to be identified. We have shown that Reactive Oxygen Species and especially hydrogen peroxide (H2O2) was key player in hypothalamic molecular transduction effects of apelin. These high levels of hypothalamic H2O2 generate an over-activation of the sympathetic nervous system, targeting the liver and generating an increase of hepatic glucose production by glycogenolysis and gluconeogenesis. This hypothalamic “H2O2-autonomous nervous system-liver” signaling pathway generated by high levels of apelin is present in a chronic model of mice which overexpressed apelin in the ventromedial nucleus via injection of lentivirus. This signaling pathway is always present and amplified in obese and diabetic mice revealing no resistance to apelin.
Thus, this thesis work bring to light that high levels of hypothalamic apelin are involved in the onset of type 2 diabetes. Their actions are mediated via an original signaling pathway strengthening the key role of hypothalamic ROS as molecular player in the genesis of metabolic diseases.
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