Chez les mammifères, deux types de tissus adipeux (TA) sont présents, les TA blanc et brun. Le TA blanc, majoritaire chez l'homme adulte, est composé d'adipocytes spécialisés dans le stockage et la libération des lipides. Le TA brun, présent en très faible quantité chez l'adulte, est spécialisé dans la régulation de la thermogenèse grâce à l'expression de la protéine découplante mitochondriale UCP1. Récemment, les adipocytes « beiges » ont été identifiés dans les TA blancs chez la souris après une exposition au froid. Ils possèdent des caractéristiques des adipocytes bruns et améliorent les paramètres métaboliques. Augmenter la présence de ces adipocytes constitue une cible thérapeutique pour lutter contre les pathologies associées à l'obésité.
Chez l'homme, l'obésité se caractérise par une expansion des TA blancs qui se fait par hypertrophie adipocytaire puis, par hyperplasie adipocytaire via le processus d'adipogenèse. L'adipogenèse correspond à l'engagement des cellules progénitrices des TA blancs en préadipocytes, suivi de la différenciation en adipocytes. Un défaut d'adipogenèse pourrait limiter les capacités de stockage des TA, conduisant à la formation de dépôts lipidiques toxiques dans le foie ou les muscles, et contribuer au développement des pathologies associées à l'obésité. Bien que les cellules progénitrices soient caractérisées par l'expression du CD34 et l'absence du CD31, le préadipocyte humain n'est toujours pas identifié. Les marqueurs du préadipocyte murin ne sont pas, pour la plupart, relevant chez l'homme. De plus, les signaux endogènes régulant l'adipogenèse sont peu connus chez l'homme. Les BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) appartiennent à la famille du TGFβ et contrôlent de nombreux processus lors du développement embryonnaire et chez l'adulte. Chez la souris, les BMP2/BMP4 et la BMP7 induisent l'engagement dans la voie adipocytaire blanche et brune respectivement. Peu de données sont disponibles concernant leurs rôles dans l'adipogenèse humaine et leurs productions dans le TA. Cette thèse a donc pour objectifs de caractériser le préadipocyte humain et d'évaluer le rôle des BMPs dans l'adipogenèse.
Nous avons étudié l'hétérogénéité des cellules progénitrices CD34+/CD31- dans les TA blancs humains sur la base de l'expression de deux marqueurs de surface, MSCA1 (ou TNAP, tissue non specific alkaline phosphatase) et CD271 (ou NGFR, nerve growth factor receptor). Ainsi, la population progénitrice du TA peut être divisée en trois sous-types : les CD271+/MSCA1+, les CD271+/MSCA1- et les CD271-/MSCA1-. La quantité de cellules CD271+/MSCA1+ varie en fonction des localisations anatomiques et de l'état d'obésité des individus. MSCA1, ainsi que son activité enzymatique, sont induits au cours de l'adipogenèse et nécessaires à ce processus. La population CD271+/MSCA1+ présente des caractéristiques des cellules les plus engagées dans les voies adipocytaires blanche et beige. Les cellules immunes du TA répriment la différenciation adipocytaire blanche et beige en inhibant l'expression et l'activité de MSCA1. De plus, les cellules progénitrices CD271-/MSCA1- expriment la BMP7 qui est capable d'induire l'adipogenèse blanche et beige en augmentant l'expression et l'activité de MSCA1. Par ailleurs, l'expression de la BMP7 dans les cellules progénitrices augmente avec l'adiposité. Enfin, les BMP2 et BMP4 ne sont ni exprimées spécifiquement par un type cellulaire du TA ni modulées par l'indice de masse corporelle. Ces deux BMPs augmentent la différenciation blanche indépendamment de MSCA1 et sont sans effet sur la différenciation beige.
Nous avons donc montré que le préadipocyte natif humain est caractérisé par l'expression de MSCA1 et possède un potentiel de différenciation blanche et beige. Les modifications du microenvironnement induites avec l'obésité, dont les cellules immunes et la BMP7, modulent l'adipogenèse blanche et beige en partie via la régulation de l'expression et de l'activité de MSCA1. |
In mammals, two types of adipose tissue (AT) are described, the white and the brown AT. The white AT, main fat depot in adult human, is composed of adipocytes specialized in lipid storage and release. The brown AT, present in very low amount in adult, is specialized in thermogenesis through the expression of the mitochondrial uncoupling protein UCP1. Recently, brite adipocytes were identified in mice in classical white fat depot particularly after cold exposure. Brite adipocytes exhibit brown adipocyte characteristics such as UCP1 expression and were shown to improve metabolic parameters. Promoting brite adipocytes is considered as a therapeutic strategy to fight against obesity-associated pathologies.
In human, obesity is characterized by an expansion of white AT depots due to adipocyte hypertrophy and hyperplasia through the process of adipogenesis. Adipogenesis corresponds to the commitment of white AT progenitor cells into preadipocytes followed by the differentiation into adipocytes. Defect in adipogenesis process will limit AT storage capacities, leading to the formation of ectopic and toxic fat depots in liver and muscles and will promote the development of obesity-associated pathologies. Although adult human AT progenitor cells are characterized by the expression of CD34 and lack of CD31, human preadipocyte remains to be identified. Most of the murine preadipocyte markers are not relevant in human. Moreover, endogenous signals regulating human adipogenesis are largely unknown. Bone morphogenetic proteins (BMPs) are members of the TGFβ superfamily involved in numerous processes during embryonic development and in adult. In mice, BMP2/BMP4 and BMP7 induce the commitment in white and brown lineages respectively. Little is known about the role of BMPs in human adipogenesis, as well as about their tissue expression. The present work aimed to characterize the human preadipocyte and to evaluate the role of BMPs in the regulation of adipogenesis.
We studied the heterogeneity of CD34+/CD31- progenitor cells in human white AT according to two cell surface marker expression, MSCA1 (or TNAP, tissue non specific alkaline phosphatase) and CD271 (or NGFR, nerve growth factor receptor). We showed that the progenitor cell population could be divided into three cell subsets: CD271+/MSCA1+, CD271+/MSCA1- and CD271-/MSCA1-. The CD271+/MSCA1+ cell subset was modulated according to AT anatomical locations (subcutaneous and visceral AT) and adiposity degree. The expression of MSCA1 and its enzymatic activity were induced during adipogenesis and necessary for adipogenesis. The CD271+/MSCA1+ population exhibited characteristics of white and brite committed cells. Finally, we demonstrated that AT microenvironment, including immune cells and BMP7, modulated white and brite differentiation through the regulation of MSCA1 expression and activity. The expression of BMP7 was restricted to the CD271-/MSCA1- progenitor cell subset and increased with adiposity degree. Concerning BMP2 and BMP4, neither cell specific expression nor impact of obesity was observed. However, both enhanced white adipogenesis independently of MSCA1 and without affecting brite adipogenesis.
In conclusion, the present work shows that the human native AT preadipocyte is characterized by MSCA1 expression and exhibits both white and brite adipogenic potentials. Changes in AT microenvironment according to obesity degree, including BMP7 as well as immune cells, modulate white and brite adipogenesis, in part through the regulation of MSCA1 expression and activity.
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