Résumé
Notre équipe sʹintéresse à la préorganisation de brins dʹacides nucléiques pouvant adopter des conformations non-canoniques, présentes dans les structures secondaires dʹADN ou dʹARN. Dans ce contexte, plusieurs familles de dinucléotides comportant un cycle (1,3,2)-dioxaphosphorinane, appelés D-CNAs, ont déjà été synthétisées et caractérisées.
Les alpha,beta-P-CNAs (Phostone Constrained Nucleic Acids, angles alpha et beta contraints) ont été synthétisés en tant quʹalternative aux alpha,beta-D-CNAs, et donnent accès à deux diastéréoisomères supplémentaires non-canoniques dont les valeurs des angles de torsion sont (a+, t) et (a-, t). La synthèse des alpha,beta-P-CNAs utilise une réaction intramoléculaire diastéréosélective dʹArbuzov qui a été optimisée par ajout de bromure de lithium et par activation micro-ondes.
La synthèse des diastéréoisomères ribo-alpha,beta-D-CNAs (g+, t) et (g-, t) a été réalisée pour compléter les informations obtenues auparavant dans lʹéquipe pour les dinucléotides mixtes ribo / 2ʹ-déoxyribo et 2ʹ-déoxyribo / ribo et a permis dʹétudier lʹinfluence de chaque groupement 2ʹ-hydroxyle sur la stabilité et la conformation de lʹensemble de la molécule. Les ribo-alpha,beta-D-CNAs ont aussi permis dʹintroduire la synthèse dʹARNs modifiés.
Dans le cas des epsilon,zêta-D-CNAs (angles epsilon et zêta contraints), nous proposons une stratégie de synthèse qui utilise comme réactif un pentose à la place dʹun hexose, afin dʹéviter les étapes nécessaires pour enlever lʹatome de carbone supplémentaire. Cela donne accès à une nouvelle approche pour la synthèse des epsilon,zêta-D-CNAs et permettra aussi lʹintroduction de différentes bases nucléiques sur une plateforme disaccharidique comportant la modification epsilon,zêta-D-CNA. Cette étude est en cours de développement.
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Summary
Our team is interested in preorganizing nucleic acid strands in adopting non-canonical conformations, present in secondary structures of DNA and RNA. In this context, several families of dinucleotides called D-CNAs having a (1,3,2)-dioxaphosphorinane rings, have already been synthesized and characterized.
alpha,beta-P-CNAs (Phostone Constrained Nucleic Acids, alpha and beta angles constrained) have been synthesized as alternatives to alpha,beta-D-CNAs and give access to two new diastereoisomers having the constrained torsion angles equal to (a+, t) and (a-, t). The alpha,beta-P-CNAs synthesis uses a diastereoselective intramolecular Arbuzov reaction which was optimized by lithium bromide adduct and micro-wave irradiation.
The synthesis of ribo-alpha,beta-D-CNAs (g+, t) and (g-, t) diastereoisomers was realized in order to complete the previous work carried out by our team regarding the mixed dimers ribo / 2ʹ-deoxyribo and 2ʹ-deoxyribo / ribo and allowed us to study the influence of each of the two 2ʹ-hydroxile groups on the stability and conformation of the whole molecule. Ribo-alpha,beta-D-CNAs also allowed to approach modified RNA synthesis.
For the synthesis of epsilon,zêta-D-CNAs (epsilon and zêta angles constrained), we propose a new strategy that uses a pentose as reagent instead of a hexose, thus avoiding the steps involving the cleavage of the extra carbon atom. This strategy also affords a new approach for the synthesis of epsilon,zêta-D-CNAs which will allow to introduce different nucleic bases on a disaccharide scaffold having the epsilon,zêta-D-CNA modification. This study is presently in developpement.
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