Ce travail de thèse s'inscrit dans le cadre d'une collaboration entre le LHFA à Toulouse et le département CMC (Chemistry Manufacturing and Control) de Sanofi à Vitry-sur-Seine, et a pour but de développer de nouveaux nanovecteurs à base de conjugués polymériques biodégradables et biocompatibles capables d'être utilisés pour la vectorisation de principe actif.
Dans le premier chapitre, une étude bibliographique a été détaillée afin de comprendre les principes de la vectorisation et de faire le point sur les principales avancées réalisées pour la vectorisation d'agents thérapeutiques par administration intraveineuse, en particulier à l'aide de polymères biodégradables et biocompatibles, tels que le PLA et le PEG.
Dans le second chapitre, tirant profit de la catalyse organique de la ROP, de nouveaux conjugués macromoléculaires à base de PEG-PLA/Taxane, avec une architecture particulière de type « Y » positionnant le PA entre les blocs de PLA et de PEG, ont été synthétisés. Des conjugués de type PEG-PLA-Taxane linéaires ont aussi été préparés pour comparer l'influence de l'architecture sur les propriétés des nanovecteurs. La composition chimique de ces nanoconjugués a été précisément caractérisée à l'aide de plusieurs techniques analytiques (RMN, DOSY, UPLC, SEC…).
Dans le troisième chapitre, les conjugués macromoléculaires ont été formulés dans un milieu aqueux pour donner naissance à des nanoparticules de conformation « cœur-couronne ». Les deux différentes architectures permettent d'obtenir des NPs stables. Ensuite, L'utilisation de la spectroscopie RMN dans le D2O a permis de localiser le PA au sein des NPs : à l'interface hydrophile/hydrophobe pour les conjugués « Y » et dans le centre hydrophobe pour les conjugués linéaires. Enfin, les études de libération du PA in vitro ont montré des profils prolongés et différents en fonction de l'architecture et de la nature de l'espaceur : la libération la plus rapide a été obtenue avec la structure « Y » et avec l'espaceur « diglycolique ».
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Over the two past decades, research interest in new systems for drug delivery using nanotechnology has increased substantially. Polymeric nanoparticles (20 to 100 nm) represent a promising delivery system, allowing a controlled drug release and a targeted vectorization. In this context, nano-suspensions increase the solubility and the bioavailability of poorly soluble drugs. Specifically, polyesters have been widely studied in the biomedical field because of their biocompatibility and biodegradability. The poly(lactic acid) (PLA) has been widely explored for the preparation of nano-carriers encapsulating different active ingredients such as hydrophobic taxanes.
In this thesis project, which is a collaboration between Sanofi and LHFA, new macromolecular conjugates based on PEG-PLA/taxane, with two particular architectures, linear and "Y" shape, were synthesized. Copolymers, with a fixed size of the hydrophilic chain (PEG) and different sizes of the hydrophobic chain (PLA), are synthesized by ring-opening polymerization (ROP) using organic catalysts. Then, these amphiphilic copolymers are coupled with a taxane via different labile organic linkers. These macromolecular conjugates are formulated in an aqueous medium to obtain nanoparticles with a "core-shell" structure: the core composed of the hydrophobic PLA and the shell composed of the hydrophilic PEG. This hydrophilic shell would ensure the stability of nanoparticles and the prolongation of the blood circulation and therefore the passive vectorization of nanoparticles (EPR effect). The influence of macromolecular architecture on the physicochemical properties of nano-carriers was studied using several techniques (NMR, DLS, Zêta, TEM ...). In the last part, the influence of the macromolecular structure and the linker on the in vitro drug release was explored.
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