La compréhension de la progression tumorale nécessite de relier des processus biologiques qui se déroulent à différentes échelles, depuis la régulation moléculaire jusqu’aux interactions cellulaires et aux phénotypes observés chez les patients. Cette thèse développe des approches computationnelles fondées sur la transcriptomique, l’apprentissage de représentations et la théorie des réseaux afin de mieux caractériser ces dynamiques. La leucémie lymphoïde chronique (LLC), dont l’évolution dépend fortement des interactions entre cellules tumorales et microenvironnement, constitue le principal modèle biologique étudié.
À partir de données transcriptomiques longitudinales, des méthodes de réduction de dimension et d’inférence de l’activité des facteurs de transcription sont combinées à la reconstruction de réseaux de régulation génique afin d’identifier des programmes régulateurs associés au temps, aux conditions microenvironnementales et à l’hétérogénéité entre patients. L’analyse de l’organisation modulaire de ces réseaux permet de dépasser une description fondée uniquement sur l’expression différentielle et de progresser vers une représentation plus mécanistique des relations entre régulateurs. Cette approche est prolongée à l’échelle unicellulaire par des données CITE-seq combinant expression génique et protéines de surface, afin de caractériser les populations cellulaires, leurs variations au cours du temps et les interactions de communication entre cellules tumorales et immunitaires.
La thèse s’intéresse également au changement d’échelle entre les phénotypes mesurés dans des cohortes de patients et l’hétérogénéité moléculaire observée en single-cell. Plusieurs stratégies de cartographie phénotype–état cellulaire sont comparées, tandis que des représentations apprises sont étudiées pour relier données bulk et unicellulaires. Ces analyses montrent notamment qu’un alignement entre modalités ne garantit pas nécessairement la conservation de l’information pertinente pour une tâche biologique ou clinique donnée, soulignant l’importance de développer des représentations à la fois prédictives, interprétables et adaptées à leur usage.
La théorie des réseaux fournit enfin un cadre général pour envisager l’intégration de ces différents niveaux d’information. Les réseaux multicouches permettent de représenter différents types de données moléculaires et cliniques sous forme de couches interconnectées, tout en conservant leurs structures propres et les relations entre elles. Leur intérêt réside notamment dans leur capacité à fournir un cadre mécanistique et interprétable pour l’intégration multi-omique et l’analyse des interactions entre échelles biologiques. Cette perspective est discutée comme une base méthodologique pour le développement futur de jumeaux numériques en oncologie, capables d’articuler données hétérogènes, dynamiques biologiques et modèles personnalisés. Sans construire directement un jumeau numérique du patient, cette thèse établit ainsi une progression méthodologique allant de l’inférence de réseaux de régulation à l’intégration d’états cellulaires et de phénotypes, puis à leur mise en perspective dans un cadre multiscalaire et multicouche pour une modélisation plus mécanistique du cancer. |
Understanding cancer progression requires linking biological processes that occur across multiple scales, from molecular regulation to cellular interactions and patient-level phenotypes. This thesis develops computational approaches based on transcriptomics, representation learning, and network science to better characterize these dynamics. Chronic lymphocytic leukemia (CLL), whose progression strongly depends on interactions between malignant cells and their microenvironment, constitutes the main biological model studied.
Using longitudinal transcriptomic data, dimensionality-reduction methods and transcription-factor activity inference are combined with gene regulatory network reconstruction to identify regulatory programs associated with time, microenvironmental conditions, and inter-patient heterogeneity. Analysis of the modular organization of these networks makes it possible to move beyond a description based solely on differential gene expression and toward a more mechanistic representation of relationships between regulators. This approach is extended to the single-cell scale using CITE-seq data combining gene expression and cell-surface proteins, in order to characterize cellular populations, their temporal variations, and communication between malignant and immune cells.
The thesis also addresses the scale mismatch between phenotypes measured in patient cohorts and the molecular heterogeneity observed at single-cell resolution. Several phenotype-to-cell-state mapping strategies are compared, while learned representations are investigated to connect bulk and single-cell data. These analyses notably show that alignment between modalities does not necessarily guarantee preservation of the information relevant to a given biological or clinical task, emphasizing the importance of developing representations that are predictive, interpretable, and suited to their intended use.
Network science finally provides a general framework for considering the integration of these different levels of information. Multilayer networks make it possible to represent different types of molecular and clinical data as interconnected layers while preserving both their individual structures and the relationships between them. Their value lies in their ability to provide a mechanistic and interpretable framework for multi-omics integration and for the analysis of interactions across biological scales. This perspective is discussed as a methodological foundation for the future development of digital twins in oncology, capable of linking heterogeneous data, biological dynamics, and personalized models. Without directly constructing a patient digital twin, this thesis therefore establishes a methodological progression from gene regulatory network inference to the integration of cellular states and phenotypes, and ultimately to their interpretation within a multiscale and multilayer framework for a more mechanistic modeling of cancer. |