Le lymphœdème secondaire est une complication fréquente et invalidante des traitements anticancéreux qui altère considérablement la qualité de vie. Malgré son importance clinique, il n’existe aucun traitement curatif, principalement en raison d’une mauvaise compréhension des mécanismes à l’origine de la défaillance progressive des vaisseaux lymphatiques. En particulier, on comprend encore mal comment les forces mécaniques générées au cours de l’évolution de la maladie altèrent la fonction endothéliale lymphatique.
À l’aide d’un modèle lymphatique innovant sur puce, nous montrons que la compression extraluminale, caractéristique du lymphœdème à un stade avancé, induit une perte profonde de la fonction de barrière lymphatique, une perturbation des jonctions et une inflammation endothéliale. Sur le plan mécanistique, la compression déclenche une activation dépendante de Piezo de la protéine kinase II dépendante du Ca²⁺/calmoduline (CaMKII) et de la voie de signalisation NF-κB. L’inhibition pharmacologique de la CaMKII préserve l’intégrité de la barrière et prévient le dysfonctionnement induit par la compression.
Ce projet vise à valider l’axe Piezo–CaMKII–NF-κB en tant que facteur central de l’insuffisance lymphatique et à démontrer que le ciblage de cette voie atténue le lymphœdème secondaire, ouvrant ainsi de nouvelles voies thérapeutiques pour répondre à un besoin médical non satisfait qui touche des millions de survivants du cancer à travers le monde.
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Secondary lymphedema is a frequent and debilitating complication of cancer treatments severely impairing quality of life. Despite its clinical importance, no curative treatment exists, largely due to a poor understanding of the mechanisms by which lymphatic vessels progressively fail. In particular, how mechanical forces arising during disease progression alter lymphatic endothelial function remains poorly understood.
Using an innovative lymphatic on-chip model, we show that extraluminal compression, characteristic of late-stage lymphedema, induces a profound loss of lymphatic barrier function, junctional disruption, and endothelial inflammation. Mechanistically, compression triggers a Piezo-dependent activation of Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) and NF-κB signaling. Pharmacological inhibition of CaMKII preserves barrier integrity and prevents compression-induced dysfunction.
This project aims to validate the Piezo–CaMKII–NF-κB axis as a central driver of lymphatic failure and to demonstrate that targeting this pathway attenuates secondary lymphedema, opening new therapeutic avenues for an unmet medical need affecting millions of cancer survivors worldwide.
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