La maladie d’Alzheimer se caractérise par une longue phase silencieuse précédant l’apparition des premiers symptômes cliniques. Parmi les structures cérébrales susceptibles d’être impliquées précocement figure le locus coeruleus (LC), principal noyau noradrénergique cérébral, impliqué dans l’éveil, la mémoire et les fonctions exécutives. Le LC constitue l’un des premiers sites d’accumulation de protéines tau hyperphosphorylées au cours du vieillissement. Son intégrité et son fonctionnement peuvent être étudiés in vivo par imagerie par résonance magnétique (IRM) et par pupillométrie, tandis que la charge tau cérébrale peut être évaluée par tomographie par émission de positons (TEP). Cette thèse vise à caractériser l’évolution des biomarqueurs anatomiques et fonctionnels du LC avec l’âge, leurs liens avec les performances cognitives et leur capacité à refléter la pathologie tau cérébrale et le risque de maladie d’Alzheimer. Le travail s’organise autour de trois études complémentaires : EyeCog, PrédiCog et LocusTau. L’étude EyeCog examine l’effet du vieillissement sur les marqueurs pupillaires et oculomoteurs et leurs relations avec les performances cognitives. Elle compare des adultes jeunes et des personnes âgées cognitivement saines afin d’évaluer l’influence de l’âge sur ces marqueurs et leurs associations avec la mémoire à long terme. L’étude PrédiCog porte sur des personnes âgées cognitivement saines et vise à caractériser les modifications du LC au cours du vieillissement. À partir de différentes modalités d’IRM, elle étudie son intégrité structurelle, ses connectivités structurelle et fonctionnelle ainsi que leurs relations avec l’âge et d’autres marqueurs cérébraux. Enfin, l’étude LocusTau analyse les relations entre les biomarqueurs du LC, la pathologie tau, les performances cognitives et le risque génétique de maladie d’Alzheimer. La charge tau cérébrale, évaluée par TEP au 18F-flortaucipir, est examinée en relation avec l’intégrité et la connectivité du LC ainsi qu’avec des marqueurs pupillométriques. L’influence du statut APOE ε4 est également étudiée. Les résultats montrent que le vieillissement s’accompagne d’une diminution du diamètre pupillaire basal et de la dilatation pupillaire évoquée. Chez les adultes jeunes, la dilatation pupillaire pendant l’encodage est positivement associée aux performances de mémoire ultérieure et distingue les stimuli recollectés de ceux reconnus sur la base d’un sentiment de familiarité. Ces associations ne sont pas retrouvées chez les personnes âgées. Dans cette population, l’avancée en âge est associée à une augmentation de la connectivité fonctionnelle du LC avec le gyrus fusiforme occipital et à des altérations de sa connectivité structurelle avec certaines régions temporales et frontales. Une association positive est également observée entre l’intégrité structurelle du LC et le diamètre pupillaire basal. En revanche, aucune association significative n’est retrouvée entre la pathologie tau et l’intégrité structurelle ou la connectivité du LC, ni entre le statut APOE ε4 et les biomarqueurs étudiés. Enfin, aucune association robuste n’est mise en évidence entre ces biomarqueurs et les performances cognitives chez les personnes âgées cognitivement saines. Dans leur ensemble, ces travaux montrent que le vieillissement s’accompagne de modifications de plusieurs marqueurs anatomiques et fonctionnels du LC, tout en soulignant un découplage entre son intégrité structurelle, ses connectivités et la pathologie tau. Les biomarqueurs étudiés ne semblent donc pas, à ce stade, constituer des indicateurs fiables de la cognition chez les personnes âgées cognitivement saines, et leur valeur comme marqueurs précoces du vieillissement pathologique et de la maladie d’Alzheimer reste à établir. Le suivi longitudinal de PrédiCog et LocusTau permettra de déterminer si l’évolution de ces biomarqueurs est associée aux trajectoires cognitives individuelles et à l’apparition d’un déclin cognitif. |
Alzheimer’s disease is characterized by a long silent phase preceding the onset of the first clinical symptoms. Among the brain structures that may be involved at an early stage is the locus coeruleus (LC), the main noradrenergic nucleus of the brain, involved in arousal, memory, and executive functions. The LC is one of the earliest sites of hyperphosphorylated tau protein accumulation during aging. Its integrity and function can be investigated in vivo using magnetic resonance imaging (MRI) and pupillometry, while cerebral tau burden can be assessed using positron emission tomography (PET). This thesis aims to characterize how anatomical and functional biomarkers of the LC change with age, their relationships with cognitive performance, and their ability to reflect cerebral tau pathology and Alzheimer’s disease risk. The work is organized around three complementary studies: EyeCog, PrédiCog, and LocusTau. The EyeCog study examines the effects of aging on pupillary and oculomotor markers and their relationships with cognitive performance. It compares young adults with cognitively healthy older adults to assess the influence of age on these markers and their associations with long-term memory. The PrédiCog study focuses on cognitively healthy older adults and aims to characterize age-related changes in the LC. Using different MRI modalities, it investigates LC structural integrity, structural and functional connectivity, and their relationships with age and other brain markers. Finally, the LocusTau study examines the relationships between LC biomarkers, tau pathology, cognitive performance, and genetic risk for Alzheimer’s disease. Cerebral tau burden, assessed using 18F-flortaucipir PET, is examined in relation to LC integrity and connectivity, as well as pupillometric markers. The influence of APOE ε4 status is also investigated. The results show that aging is associated with a reduction in baseline pupil diameter and task-evoked pupil dilation. In young adults, pupil dilation during encoding is positively associated with subsequent memory performance and distinguishes subsequently recollected stimuli from those recognized on the basis of familiarity. These associations are not observed in older adults. In this population, increasing age is associated with increased functional connectivity between the LC and the occipital fusiform gyrus, as well as alterations in structural connectivity with some temporal and frontal regions. A positive association is also observed between LC structural integrity and baseline pupil diameter. In contrast, no significant association is found between tau pathology and LC structural integrity or connectivity, nor between APOE ε4 status and the biomarkers investigated. Finally, no robust association is identified between these biomarkers and cognitive performance in cognitively healthy older adults. Overall, these findings show that aging is associated with changes in several anatomical and functional markers of the LC, while also highlighting a relative dissociation between its structural integrity, connectivity, and tau pathology. At this stage, the biomarkers investigated do not appear to provide reliable indicators of cognition in cognitively healthy older adults, and their value as early markers of pathological aging and Alzheimer’s disease remains to be established. Longitudinal follow-up of PrédiCog and LocusTau will help determine whether changes in these biomarkers are associated with individual cognitive trajectories and the emergence of cognitive decline. |