Les maladies inflammatoires non transmissibles constituent aujourd’hui un enjeu majeur de santé publique. En 2021, elles représentaient 75 % des décès non liés à la pandémie dans le monde, faisant de l’inflammation chronique une des premières causes de mortalité. Le développement de nouvelles thérapies constitue ainsi un enjeu important.
Dans ce contexte, les connexines constituent des cibles biologiques particulièrement intéressantes. Ces protéines transmembranaires, largement exprimées dans les tissus humains, jouent un rôle essentiel dans la communication intercellulaire et participent à de nombreux processus physiologiques. Outre leur fonction au sein des jonctions communicantes, elles peuvent également former des hémi-canaux, dont l’ouverture peut contribuer à l’activation excessive de voies pro-inflammatoires impliquées dans le développement de maladies inflammatoires chroniques. Cependant, le développement de molécules capables d’inhiber sélectivement une isoforme de connexine, tout en distinguant les hémi-canaux des jonctions communicantes, reste un enjeu majeur.
Cette thèse s’inscrit dans le développement d’inhibiteurs sélectifs des hémi-canaux de la connexine 26 (Cx26). Cette isoforme de connexine est particulièrement exprimée dans les cellules épithéliales, qui constituent une première ligne de défense directement exposée à l’environnement extérieur et aux agents pathogènes responsables de diverses agressions. A partir de CVB4-57, un diarylheptanoïde dérivé de la curcumine, identifié comme inhibiteur sélectif des hémi-canaux de Cx26, une approche combinant modélisation moléculaire, synthèse organique et évaluation biologique a été mise en œuvre afin d’explorer les relations structure-activité d’une série d’analogues et d’étudier leurs interactions potentielles avec la protéine. Les études de modélisation moléculaire ont permis d’identifier des poches hydrophobes potentielles au sein de la Cx26, dans lesquelles les analogues pourraient interagir et ainsi inhiber les hémi-canaux. En parallèle, une série d’analogues de CVB4-57 a été synthétisée puis évaluée in vitro. Les essais biologiques ont permis d’identifier plusieurs molécules présentant une activité inhibitrice supérieure à celle du diarylheptanoïde de référence, constituant ainsi un nouveau point de départ pour l’optimisation de cette famille d’inhibiteurs. La confrontation des données de docking aux résultats biologiques apporte de nouveaux éléments pour mieux comprendre les relations structure-activité et orienter la conception de futurs inhibiteurs.
Enfin, ce travail comprend également le développement d’une stratégie de synthèse totale de l’otteacumiène A, un diarylheptanoïde macrocyclique, récemment isolé d’une plante aquatique et présentant des propriétés anti-inflammatoires. Cette molécule se distingue notamment par la présence d’un diène de configuration Z,E et d’un centre stéréogène portant un alcool de configuration S, dont l’introduction contrôlée constituait l’un des enjeux de la synthèse. Une stratégie convergente a ainsi été développée, reposant notamment sur la mise en place stéréosélective de ces deux motifs. L’ensemble de ces travaux a ainsi conduit à l’élaboration et à l’optimisation d’une stratégie de synthèse adaptée à cette structure complexe ouvrant la voie à la synthèse d’analogues.
Ainsi, cette thèse contribue à l’identification de nouveaux inhibiteurs spécifiques des hémi-canaux de Cx26 et, plus largement, au développement de nouveaux diarylheptanoïdes anti-inflammatoires.
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Noncommunicable inflammatory diseases represent a major public health challenge. In 2021, they accounted for 75% of non-pandemic-related deaths worldwide, highlighting the significant impact of chronic inflammation on human health. The development of new therapeutic strategies is therefore a critical priority.
In this context, connexins represent promising biological targets. These transmembrane proteins, widely expressed in human tissues, play an essential role in intercellular communication and are involved in numerous physiological processes. In addition to forming gap junctions that mediate intercellular communication, connexins can also form hemichannels. Their opening can promote the release of signaling molecules and contribute to the excessive activation of pro-inflammatory pathways involved in the development of chronic inflammatory diseases. However, the development of molecules capable of selectively targeting a specific connexin isoform while discriminating between hemichannels and gap junctions remains a major challenge.
This thesis is part of a research program aimed at developing selective inhibitors of connexin 26 (Cx26) hemichannels. This connexin isoform is highly expressed in epithelial cells, which constitute a first line of defense directly exposed to the external environment and to pathogens associated with various pathological conditions. Starting with CVB4-57, a curcumin-derived diarylheptanoid identified as a selective inhibitor of Cx26 hemichannels, an approach combining molecular modeling, organic synthesis, and biological evaluation was used to investigate the structure-activity relationships of a series of analogs and characterize their potential interactions with the protein. Molecular modeling studies identified potential hydrophobic pockets within Cx26 in which the analogs could interact, potentially leading to hemichannel inhibition. In parallel, a series of CVB4-57 analogs was synthesized and then evaluated in vitro. Biological assays identified several compounds exhibiting greater inhibitory activity than the reference diarylheptanoid, providing new starting points the optimization of this inhibitor family. Comparison of the docking results with the biological data provided further insights into the structure-activity relationships and may help guide the design of future Cx26 hemichannel inhibitors.
Finally, this work also includes the development of a total synthesis strategy for otteacumiene A, a macrocyclic diarylheptanoid recently isolated from an aquatic plant and reported to exhibit anti-inflammatory properties. This molecule is characterized by the presence of a Z,E-configured diene and a stereogenic center bearing an S-configured alcohol, whose controlled introduction represented one of the key challenges of the synthesis. A convergent strategy was therefore developed, focusing in particular on the stereoselective installation of these two structural features. This work led to the development and optimization of a synthetic strategy adapted to this complex structure, paving the way for the synthesis of analogs.
Overall, this thesis contributes to the identification of new specific inhibitors of Cx26 hemichannels and, more broadly, to the development of new anti-inflammatory diarylheptanoids.
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