Dans ce manuscrit, nous allons nous intéresser à deux pathogènes néfastes pour la santé humaine. D’un côté, Mycobacterium tuberculosis, l’agent infectieux responsable de la tuberculose, infecte 10 millions de personnes et tue 1,4 million de personnes par an. De ce fait, il s’agit de la première cause de mortalité due à un agent pathogène. D’un autre côté, Mycobacterium abscessus est un pathogène opportuniste ciblant les personnes atteintes de déficience immunitaire ou de maladie touchant les poumons telle que la mucoviscidose. Chacun de ces pathogènes devient plus compliqué à traiter d’année en année. En cause, l’émergence de souches résistantes qui rend inefficaces les traitements de l’arsenal thérapeutique actuel. Il est ainsi essentiel de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour contrer ces résistances. Parmi les cibles enzymatiques d’intérêt mises en lumière ces dernières décennies, les phosphopantéthéinyl transférases se sont révélées prometteuses. L’inhibition de ces cibles enzymatiques, indispensables pour le développement des mycobactéries, fournirait une nouvelle stratégie dans le traitement antibactérien.
Ce projet de thèse a ainsi pour but de découvrir de nouveaux inhibiteurs de phosphopantéthéinyl transférases. Pour cela, le projet regroupe deux laboratoires toulousains, travaillant de concert dans l’étude chimique de nouvelles molécules et dans l’évaluation biologique et biophysique des candidats inhibiteurs ainsi que la résolution de structures cristallographiques de complexes. Les développements chimiques sont réalisés dans le laboratoire SPCMIB, dans l’équipe "Modified Nucleic Acids, Lipids and Innovative Synthetic Approaches" (MoNALISA), et les évaluations biologiques et biophysiques au sein de l’IPBS, dans le Groupe de Biophysique Structurale (GBS).
Dans ce mémoire, nous présentons une introduction bibliographique générale dans laquelle sont rassemblées les généralités sur les pathogènes cibles, les traitements actuels et en cours d’étude, ainsi que les généralités concernant les cibles enzymatiques d’intérêt. Cette introduction est suivie d’une présentation du programme de recherche antérieur qui a permis la réalisation de ce projet de thèse.
Ce travail a été divisé en trois parties, chacune dédiée aux fragments étudiés, complétées par une dernière partie dans laquelle est regroupé l’ensemble des données biologiques et biophysiques. De ce fait, la première partie s’intéresse à trois fragments (B09-C04, B04-E04 et B06-E09) pour lesquels nous avons étudié les différentes voies de synthèse et opportunités d’évolution. La deuxième partie s’intéresse au fragment B07-H12 qui a permis l’obtention d’une grande variété de dérivés synthétiques et l’exploitation de nouvelles stratégies de conception in silico. La troisième partie est dédiée à l’étude physico-chimique du fragment B04-C04 et à sa particularité structurale observée de façon fortuite permettant l’obtention d’un châssis moléculaire difficile d’accès et biologiquement pertinent. |
In this manuscript, we will focus on two pathogens that are harmful to human health. On the one hand, Mycobacterium tuberculosis, the infectious agent responsible for tuberculosis, infects 10 million people and kills 1.4 million people each year. As a result, it is the leading cause of death caused by a pathogen. On the other hand, Mycobacterium abscessus is an opportunistic pathogen that targets people with immune deficiencies or lung diseases such as cystic fibrosis. Each of these pathogens is becoming more difficult to treat with each passing year. This is due to the emergence of resistant strains that render current treatments ineffective. It is therefore essential to discover new therapeutic strategies to counter this resistance. Among the enzymatic targets of interest identified in recent decades, phosphopantetheinyl transferases have shown promise. Inhibiting these enzymatic targets, which are essential for the growth of mycobacteria, could provide a new strategy for antibacterial treatment.
The goal of this thesis project is therefore to discover new inhibitors of phosphopantetheinyl transferases. To this end, the project brings together two laboratories in Toulouse, working collaboratively on the chemical synthesis of new molecules, the biological and biophysical evaluation of inhibitor candidates, and the determination of crystal structures of complexes. The chemical development is carried out at the SPCMIB laboratory, within the “Modified Nucleic Acids, Lipids, and Innovative Synthetic Approaches” (MoNALISA) team, while the biological and biophysical evaluations are conducted at the IPBS, within the Structural Biophysics Group (GBS).
In this thesis, we present a general literature review that summarizes key information on the target pathogens, current and investigational treatments, and the enzymatic targets of interest. This introduction is followed by a presentation of the previous research program that led to the completion of this thesis project.
This work has been divided into three parts, each devoted to the fragments studied, supplemented by a final section that brings together all the biological and biophysical data. Consequently, the first part focuses on three fragments (B09-C04, B04-E04, and B06-E09), for which we investigated the various synthetic pathways and opportunities for evolution. The second part focuses on fragment B07-H12, which enabled the production of a wide variety of synthetic derivatives and the exploration of new in silico design strategies. The third part is dedicated to the physicochemical study of fragment B04-C04 and its serendipitously observed structural feature, which enabled the development of a hard-to-access and biologically relevant molecular scaffold. |