La vasculopathie de transplantation (VT), constitue une manifestation histologique typique du rejet chronique, indépendamment de l’organe solide transplanté. Elle survient chez 90 % des transplantés rénaux 10 ans après la transplantation et est associé à une diminution de la survie des greffons. La VT se traduit par une sténose de plus de 50% des artères du greffon, pouvant conduire d’une part à un défaut d’approvisionnement sanguin, une ischémie, suivie d’une perte de fonction, et d’autre part à des complications systémiques. Cette sténose est due à une hyperplasie intimale mettant en jeu les cellules musculaires lisses vasculaires (CML), les plaçant comme acteur clé de cette pathologie. Cliniquement, la VT est associée à un type particulier de rejet chronique, le rejet médié par les anticorps (ABMR, antibody-mediated rejection), en particulier défini par la présence d’anticorps contre le donneur circulants. Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge médicale du rejet, la VT associée à l’ABMR demeure un frein majeur à la survie à long terme des greffons. Il est donc impératif de trouver des alternatives thérapeutiques aux traitements actuels.
Ce projet s’est intéressé à la chimiokine CXCL10, un biomarqueur associé d’une part à l’ABMR et d’autre part au remodelage artériel pathologique, mais dont la fonction dans la VT reste à définir. CXCL10 est une chimiokine inflammatoire aux rôles multiples, qui participe aux processus physiopathologiques sous-jacents à de multiples maladies chroniques inflammatoires et vasculaires, de manière dépendante ou non de son récepteur majoritaire CXCR3.
Dans un premier travail, nous avons réalisé une étude comparative de modèles microchirurgicaux qui a permis de démontrer d’une part l’importance du protocole chirurgical dans les mécanismes sous-jacents de la VT. D’autre part, ce travail a permis de mettre en place un modèle de VT de type ABMR après transplantation d’aorte abdominale orthotopique chez la souris.
Afin de déterminer le rôle causal de CXCL10 dans cette pathologie, nous avons utilisé un anticorps monoclonal neutralisant dirigé contre CXCL10, dont l’administration a permis de prévenir la VT.
Des analyses de cytométrie spectrale ont conduit à l’identification de populations modulatrices exprimant des inhibiteurs de checkpoint dont l’émergence en réponse à la neutralisation de CXCL10 démontrent l’implication active de la chimiokine dans les processus immunitaires liés à la VT. Des expériences de délétion génétique de CXCR3 chez les donneurs ou les receveurs de greffon n’ont pas montré de bénéfice, suggérant un mécanisme indépendant du récepteur, des voies impliquant des récepteurs alternatifs ou encore une action non redondante d’autres ligands de CXCR3. Par des approches in vitro, ce travail a également permis de découvrir une nouvelle voie d’induction de CXCL10 dans les CML en réponse aux anticorps anti-donneur.
L’ensemble de ce travail permet de proposer CXCL10 comme une cible thérapeutique potentielle dans la prévention de la VT et apporte des éléments mécanistiques contribuant à la compréhension de son rôle dans la pathologie.
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Transplant vasculopathy (TV) is a characteristic histological manifestation of chronic rejection, regardless of the transplanted solid organ. It occurs in up to 90% of kidney transplant recipients 10 years post-transplantation and is associated with reduced graft survival. TV is characterized by a stenosis of more than 50% of graft arteries, which can lead, on the one hand, to impaired blood supply, ischemia, and subsequent loss of function, and on the other hand, to systemic complications. This stenosis results from intimal hyperplasia involving vascular smooth muscle cells (VSMCs), placing them as key players in this pathology. Clinically, TV is associated with a specific form of chronic rejection, antibody-mediated rejection (ABMR), particularly defined by the presence of circulating donor-specific antibodies. Despite advances in the medical management of rejection, ABMR-associated TV remains a major barrier to long-term graft survival, highlighting the urgent need for novel therapeutic strategies.
This project focused on the chemokine CXCL10, a biomarker associated both with ABMR and pathological arterial remodeling, whose functional role in TV remains to be elucidated. CXCL10 is a pleiotropic inflammatory chemokine involved in the pathophysiological processes underlying multiple chronic inflammatory and vascular diseases, acting through both CXCR3-dependent and -independent mechanisms.
In a first study, we performed a comparative analysis of microsurgical models, demonstrating the critical impact of the surgical protocol on the mechanisms underlying TV. This work also enabled the establishment of an ABMR-like model of TV following orthotopic abdominal aortic transplantation in mice.
To investigate the causal role of CXCL10 in this pathology, we used a neutralizing monoclonal antibody targeting CXCL10, whose administration prevented the development of TV.
Spectral cytometry analyses led to the identification of modulatory cell populations expressing immune checkpoint inhibitors, whose emergence in response to CXCL10 neutralization supports an active role of this chemokine in immune processes associated with TV. Genetic deletion of CXCR3 in either donors or recipients did not confer protection, suggesting receptor-independent mechanisms, involvement of alternative receptors, or non-redundant effects of other CXCR3 ligands. In addition, in vitro approaches revealed a novel pathway of CXCL10 induction in VSMCs in response to donor-specific antibodies.
Overall, this work identifies CXCL10 as a potential therapeutic target for the prevention of TV and provides mechanistic insights into its role in disease pathogenesis.
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