Le récepteur nucléaire PPARα (peroxysome proliferator activated receptor isotype α) joue un rôle central dans la régulation du métabolisme énergétique. Dans le foie, son activité est essentielle à l’adaptation au jeûne en contrôlant l’expression de nombreux gènes impliqués dans le catabolisme des lipides, la cétogenèse ainsi que la production de l’hépatokine FGF21 (fibroblast growth factor 21). Cependant, sa contribution aux réponses adaptatives du foie selon différents contextes nutritionnels et métaboliques reste incomplètement comprise. L’objectif de ces travaux de thèse était d’étudier le rôle de PPARα dans l’adaptation métabolique à diverses situations nutritionnelles : le jeûne, la consommation d’un régime cétogène et la régression des hépatopathies métaboliques (MASLD) induites par l’obésité après un retour à une alimentation équilibrée.
La première partie de cette thèse a été consacrée à l’étude du rôle physiologique de FGF21 lors du jeûne. L’analyse de souris avec une délétion spécifique de Fgf21 dans les hépatocytes montre que la production hépatique de cette hormone n’altère pas les principales réponses métaboliques au jeûne, telles que la production de glucose, la formation de corps cétoniques ou la mobilisation des lipides du tissu adipeux. De même, son absence ne modifie pas les régulations transcriptionnelles induites par le jeûne dans le foie et les tissus adipeux. En revanche, l’axe PPARα–FGF21 contrôle l’appétence pour les protéines lors de la réalimentation, révélant une fonction endocrine de cette voie dans le comportement alimentaire.
Dans une deuxième partie, nous avons étudié le rôle de PPARα hépatocytaire en réponse à un régime cétogène. Les résultats montrent que PPARα hépatocytaire est nécessaire à l’adaptation de l’organisme à un régime cétogène prolongé. Son absence conduit à une hépatotoxicité sévère, une perte de poids importante et à une augmentation de l’expression hépatique de Gdf15. De façon inattendue, PPARα n’est toutefois pas requis pour la cétogenèse ni pour la production de FGF21. Nous montrons qu’un mécanisme compensatoire impliquant un autre isotype de PPAR, PPARβ/δ, permet de maintenir la production de FGF21 mais contribue également à l’hépatotoxicité, à l’induction de Gdf15 et à la perte de poids observées sous régime cétogène.
Enfin, nous avons étudié les effets de deux interventions nutritionnelles dans un modèle pré-clinique de MASLD induite par un régime obésogène. Le retour à une alimentation équilibrée induit une régression presque complète des altérations hépatiques, au niveau histologique, transcriptomique et lipidique. L’utilisation de ce modèle a montré que cette restauration du phénotype hépatique est indépendante de PPARα hépatocytaire. Nous avons également testé les effets d’une alimentation restreinte dans le temps (time-restricted feeding), qui n’a induit que des bénéfices métaboliques partiels par rapport au changement de régime. Le rôle de PPARα dans les réponses à cette intervention nutritionnelle reste à déterminer.
L’ensemble de ces résultats met en évidence un rôle de PPARα qui dépend du contexte. Ce facteur de transcription apparaît essentiel pour l’adaptation de l’organisme à certaines situations nutritionnelles, notamment le jeûne et le régime cétogène, mais ne constitue pas un déterminant majeur dans d’autres contextes tels que la résolution de la MASLD induite par un retour à une alimentation équilibrée. |
The nuclear receptor PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor isotype α) is a central regulator of energy metabolism. In the liver, its activity is essential for adaptation to fasting by controlling the expression of genes involved in lipid catabolism, ketogenesis, and the production of the hepatokine FGF21 (fibroblast growth factor 21). However, its contribution to hepatic adaptive responses across different nutritional and metabolic contexts remains incompletely understood. The aim of this thesis was to investigate the role of PPARα in metabolic adaptation to three distinct nutritional situations: fasting, ketogenic diet feeding, and the regression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) following a return to a healthy diet.
The first part of this thesis focused on the physiological role of FGF21 during fasting. Using mice with hepatocyte-specific deletion of Fgf21, we show that hepatic production of this hormone is dispensable for the main metabolic responses to fasting, such as glucose and ketone body synthesis, and adipose tissue lipolysis. Likewise, the absence of hepatocyte-derived FGF21 does not alter the gene expression changes induced by fasting in the liver and adipose tissues. In contrast, the PPARα-FGF21 axis controls protein appetite during refeeding, revealing an endocrine function of this pathway in feeding behavior.
In a second part, we studied the role of hepatocyte PPARα during adaptation to a ketogenic diet. The results show that hepatocyte PPARα is necessary for the adaptive response to a prolonged ketogenic diet. Its absence leads to severe hepatotoxicity, substantial weight loss, and increased hepatic expression of Gdf15. Unexpectedly, ketogenesis and FGF21 production became independent of hepatocyte PPARα during prolonged ketogenic feeding. We identified a compensatory mechanism involving another PPAR isotype, PPARβ/δ, that maintains FGF21 production but also contributes to the hepatotoxicity, Gdf15 induction, and weight loss observed in the absence of PPARα.
Finally, we investigated the effects of two nutritional interventions in a preclinical model of MASLD induced by an obesogenic diet. Returning to a healthy diet induced an almost complete regression of hepatic alterations at the histological, transcriptomic, and lipidomic levels. Using this model, we showed that restoration of the hepatic phenotype is occurs independently of hepatocyte PPARα. We also tested the effects of time-restricted feeding, which produced only partial metabolic benefits compared with the dietary switch. Whether hepatocyte PPARα contributes to these effects remains to be determined.
Taken together, these findings reveal that the functions of hepatocyte PPARα are highly context dependent. While this nuclear receptor is essential for adaptation to specific nutritional challenges, particularly during fasting and the response to ketogenic feeding, other transcriptional networks can compensate for selected PPARα-dependent functions during prolonged metabolic stress. In contrast, hepatocyte PPARα is largely dispensable for the regression of diet-induced MASLD following nutritional normalization. |