L’intestin est le siège d’un réservoir viral majeur au cours de l’infection par le VIH-1, qui constitue un obstacle à l’obtention d’une rémission de l’infection. Ce réservoir est associé à un défaut de restauration de lymphocytes T CD4+ intestinaux, à une dysfonction de la barrière immunitaire intestinale, avec une augmentation des translocations micobiennes et une inflammation locale et systémique persistante, malgré un traitement antirétroviral efficace suivi de façon prolongée.
La réponse immunitaire cellulaire effectrice joue un rôle crucial dans le contrôle de l’infection. Il a notamment pu être observé une perte des lymphocytes résidents mémoires (TRM) intestinaux et une augmentation de cellules ayant des marqueurs de tropisme pour l’intestin dans la circulation. L’axe de chimiotactisme CX3CR1-CX3CL1 semble être une voie majeure dans le recrutement de cellules effectrices tissulaires mais semble impacté par l’infection chronique par le VIH-1 même sous traitement, avec une augmentation des cellules circulantes CX3CR1+ et une augmentation de la fraction soluble de CX3CL1 dans le plasma. Dans ce travail, nous avons cherché à caractériser les cellules effectrices exprimant CX3CR1 dans le compartiment sanguin et intestinal, à étudier les facteurs environnementaux pouvant moduler cet axe de chimiotactisme et à évaluer l’impact de la modulation de cet axe sur le réservoir intestinal dans une cohorte de personnes vivant avec le VIH-1 (PvVIH) sous traitement antirétroviral au long cours.
Dans un premier travail portant sur les lymphocytes γδ Vδ1 dont la fréquence est augmentée dans le sang des PvVIH, nous avons pu mettre en évidence que cette expansion de lymphocytes Vδ1 se faisait de façon clonale parmi une population particulièrement cytotoxique et exprimant CX3CR1 avec notamment un profil de cellules recirculantes intestinales. Ces lymphocytes Vδ1 CX3CR1+ cytotoxiques étaient corrélés à une moindre fréquence de lymphocytes T CD4+ avec une transcription résiduelle d’ARN VIH-1 dans le compartiment sanguin ou intestinal. Nous avons également pu montrer que la réplication résiduelle du cytomégalovirus (CMV) au cours de l’infection par le VIH-1 participait de façon majeure à l’expansion des populations de lymphocytes T CD8 et Vδ1 exprimant CX3CR1, mais que cet effet était en inter-relation avec les altérations du microbiote intestinal et transloqué.
Dans un second travail, nous avons montré que les LT CD8 CX3CR1+ étaient augmentés en fréquence à la fois dans le sang et dans l’intestin. Cependant, dans le colon cette augmentation concernait des LT CD8 CX3CR1+ non-résidents mémoires (TRM) au détriment d’une perte des TRM CD8 CX3CR1+. Les TRM CD8+ CX3CR1+ avaient un profil de cytotoxicité et de production de cytokines pro-inflammatoire élevé et présentaient moins d’expression de marqueurs d’épuisement lymphocytaire que les non-TRM. Les TRM CD8+ CX3CR1+, notamment la population CD39+, étaient associés à un réservoir ADN VIH plus faible dans le colon, La perte des TRM CD8+ CX3CR1+ au profit de non-TRM, moins fonctionnelles, pourrait donc contribuer à la persistance du VIH-1. L’augmentation des LT CD8 CX3CR1+ sanguins était corrélée à l’index sérologique IgG du CMV. Ex-vivo, le VIH-1 et le CMV pouvaient induire l’expression des métalloprotéases ADAM10 et ADAM17 sur les cellules épithéliales intestinales, dont nous faisons l’hypothèse qu’elles pourraient participer au clivage épithélial de CX3CL1 et à un défaut de recrutement des LT CD8 CX3CR1+.
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The gut is a major site of viral reservoir persistence during HIV-1 infection, which stands as an obstacle toward the reach of HIV remission. This reservoir is associated with an incomplete restoration of T CD4+ lymphocytes locally, a gut-barrier dysfunction, and an increase of bacterial translocation and local inflammation, despite effective prolonged antiretroviral therapy.
Effector cellular immune response is crucial for infection control. HIV-1 induces a loss of intestinal resident memory lymphocytes and an increase in blood cells with a gut-tropic recirculating profile. CX3CR1-CX3CL1 axis may be a key to the recruitment of tissular effector cells but seem to be impacted by the chronic HIV-1 infection, even under ART, with an increase of circulating CX3CR1+ cells and an increase in soluble CX3CL1 in the plasma. Here, we aimed to characterize the effector CX3CR1+ cells in both the blood and the gut, search for environmental factors that could modulate this chemotactic axis and assess the impact of this axis modulation in the gut viral reservoir in a cohort of people living with HIV (PLWH) under long term ART.
In a first work on γδ Vδ1 T cells, which frequencies were increased in the blood of PLWH, we highlighted the clonal expansion of a highly cytotoxic effector population of Vδ1 expressing CX3CR1 with a recirculating cell-like phenotype. This population correlated with HIV-1 infection reduction in the associated blood or duodenal compartment. We showed that cytomegalovirus (CMV) residual replication during HIV-1 infection was a major trigger for CX3CR1+ CD8 and Vδ1 T cells expansion, but this effect was in an interplay of tissular microbiome changes that were also associated with CMV.
In a second work, we showed that CX3CR1+ CD8 T cells were increased in frequency in both the blood and the gut. However, in the colon this increase was associated with a loss of resident memory CX3CR1+ CD8 T cells with higher effector functions. This population was associated with lower viral reservoir, especially for with the fraction expressing CD39. CD8+ CX3CR1+ TRM expressed less exhaustion markers than non-TRM. The increase of CX3CR1+ CD8 T cells in the blood was correlated with CMV IgG index. Ex vivo, HIV-1 and CMV could induce the expression of ADAM10 and ADAM17 metalloproteinases on intestinal epithelial cells. We hypothesize that those metalloproteinases could participate to epithelial cleavage of CX3CL1 and CX3CR1+ CD8 T cells recirculation.
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