La recombinaison est un processus biologique fondamental pour la reproduction sexuée des espèces eucaryotes. Fonctionnellement, elle est nécessaire à la ségrégation correcte des chromosomes lors de la méiose, participant à la production de gamètes viables. En évolution, c'est un moteur de diversité génétique créant de nouvelles combinaisons d'allèles, et qui évite l'accumulation de mutations délétères au cours du temps. L'étude de la recombinaison est à la fois motivée par la compréhension fonctionnelle de la reproduction des espèces et par l'étude des forces évolutives créatrices de diversité.
Parmi les différentes approches d’étude de la recombinaison, ce travail de thèse a utilisé l’analyse de données de génotypes haute densité dans des populations en pedigrees, qui possède plusieurs avantages : d’abord, elle permet une mesure directe de la recombinaison méiotique, quasi-indépendante des forces évolutives, à travers la transmission des gamètes dans le pedigree. Deuxièmement, elle ne requiert qu'un nombre suffisant de génotypages d'individus apparentés et leur généalogie, permettant de s'appuyer sur des programmes déjà existants tels que les schémas de sélection génomique. Par cette approche, il est possible d'estimer des patrons de recombinaison distincts pour chaque sexe et chaque population d'étude, à des échelles de 50 kb à 5 Mb, ainsi que d'obtenir des mesures individuelles de phénotypes de recombinaison et d'en estimer les paramètres génétiques.
Au cours de cette thèse, ont d’abord été menées des analyses de recombinaison chez la chèvre à partir du programme de sélection génomique caprin français. Cela a permis de produire les premières cartes génétiques de l’espèce et d’y estimer les paramètres génétiques des phénotypes de recombinaison. Cette étude a montré une forte hétérochiasmie sur l’intensité et les patrons de recombinaison ; les mâles recombinent plus, notamment aux extrémités des chromosomes. Chez les boucs, l’héritabilité pour le taux de recombinaison global a été estimée à 0.12 (0.03) et à 0.034 (0.015) pour le brassage intra-chromosomique. Des GWAS sur ces phénotypes ont révélé des loci déjà identifiés chez d’autres espèces ainsi qu’un nouveau locus d’intérêt incluant le gène SSH1.
Cette étude visait également à répondre à une limite méthodologique sur l'estimation des différences de recombinaison à petite échelle. Le modèle hiérarchique qui en résulte prend en compte de nombreux potentiels biais issus des données, rarement tous considérés jusqu'à présent. De plus, l’absence de consensus sur les méthodes d’estimation de la recombinaison mène à une grande diversité d’approches dans la littérature, qui limitent la conduite d’une méta-analyse ; cela alors même que les mécanismes d’évolution de la recombinaison semblent complexes et restent méconnus, rendant les comparaisons d’autant plus cruciales.
Enfin, un accès inédit à deux autres programmes de sélection génomique (bovin, ovin) et un traitement rigoureusement identique des données ont permis la première comparaison quantitative des patrons de recombinaison entre les 3 espèces de ruminants. Cette comparaison s’est basée sur la conversion des positions des 8,8 millions de crossovers bovins, ovins et caprins sur le génome de référence bovin afin de révéler l’influence des réarrangements chromosomiques s’étant produits dans les différentes espèces. Les résultats indiquent des patrons de recombinaison plus similaires entre espèces qu'entre sexes d'une même espèce et mettent en évidence une influence complexe du caryotype sur la recombinaison, le poids des centromères étant plus fort que celui des autres structures observées.
Ainsi, cette thèse produit de nouvelles connaissances sur l'évolution et la conservation des patrons de recombinaison à grande échelle. De plus, nous espérons qu'il s'agira de la première étape vers une standardisation des méthodes statistiques pour les études de recombinaison méiotiques, qui ouvrira la voie à de nouvelles découvertes. |
Recombination is a fundamental biological process for the sexual reproduction of eukaryotic species. Functionally, it is necessary for the correct segregation of chromosomes during meiosis, contributing to the production of viable gametes. In evolution, it is a driver of genetic diversity by creating new combinations of alleles, and which prevents the accumulation of deleterious mutations over time. The study of recombination may therefore be motivated either by a desire to understand functionally the reproduction of species, or to investigate the evolutionary forces that generate diversity.
Among the various methods used to study recombination, this thesis used the analysis of high-density genotypes from pedigreed populations, which presents several advantages: first, it allows for direct measurement of meiotic recombination – quasi-independent of evolutionary forces – through the transmission of gametes within the pedigree. Second, it requires only a sufficient number of genotypes from related individuals and their genealogy, offering the possibility to build on existing structures such as genomic breeding programmes. Using this approach, it is possible to estimate distinct recombination patterns for each sex and each study population at scales ranging from 50 kb to 5 Mb, as well as to obtain individual measures of recombination phenotypes and estimate their genetic parameters.
During this thesis, recombination analyses were first conducted in goats, using data from the French caprine genomic breeding programme. They have led to the construction of the first genetic maps for the species, and to estimates of genetic parameters for recombination phenotypes. This study showed strong heterochiasmy on recombination intensity and patterns – males recombining more, especially at chromosome ends. In males, heritability for genome-wide recombination rate was estimated at 0.12 (0.03) and at 0.034 (0.015) for intra-chromosomal shuffling. GWAS on these phenotypes revealed loci previously identified in other species as well as a new locus of interest, the SSH1 gene.
This study also aimed at answering a methodological limit on estimating recombination differences at small scale. The resulting hierarchical model took into account numerous potential sources of bias in the data, which have rarely all been considered at once until now. Furthermore, the lack of consensus on the methods for estimation of recombination maps leads to a great diversity of approaches in literature, preventing the execution of a meta-analysis – while the mechanisms of evolution of recombination seem complex and remain poorly understood, making comparisons even more crucial.
Finally, unprecedented access to genomic breeding programmes for two more species (cattle, sheep) and the application of a strictly identical approach on the data enabled the first formal comparison of recombination patterns across ruminants. This comparison relied on the mapping of the position of 8.8 million bovine, ovine and caprine crossovers on the bovine reference genome, to reveal the influence of chromosome rearrangements that occurred between species. Results have indicated that patterns are more conserved across species than between the sexes of a same species, and highlighted a complex influence of karyotype on recombination, with centromeres weighing more heavily than the other observed structures.
This thesis therefore offers valuable insights into the evolution and conservation of large-scale recombination patterns. Furthermore, we hope that it will mark the first step towards standardising statistical methods for meiotic recombination studies, paving the way for new discoveries. |