Le muscle squelettique possède une capacité d’adaptation lui permettant de répondre à des contraintes physiologiques variées allant de l’exercice à une inactivité prolongée. Ces adaptations impliquent des remaniements métaboliques, cellulaires et moléculaires complexes visant à maintenir l’homéostasie et la fonction musculaire. L’objectif de cette thèse a été d’étudier les mécanismes impliqués dans ces réponses adaptatives selon une approche intégrée combinant recherche translationnelle chez l’humain et recherche fondamentale.
Un premier volet de ce travail s’est appuyé sur un modèle d’alitement prolongé (bedrest) de 60 jours chez l’humain, développé dans le contexte de la recherche spatiale. Cette étude comparait trois groupes expérimentaux (contrôle, exercice et exercice associé à une centrifugation) afin d’identifier des contre-mesures capables de limiter les effets délétères de l’inactivité prolongée. Ce modèle a permis d’étudier les adaptations musculaires ainsi que les réponses métaboliques systémiques induites par l’alitement et d’évaluer l’efficacité de différentes stratégies d’intervention.
Le second volet s’est intéressé à Midkine (MDK), un facteur de croissance sécrété appartenant à la famille des protéines liant l’héparine, principalement décrit dans le contexte tumoral pour ses effets pro-survie et pro-prolifératifs. Dans ce travail, nous avons exploré son implication dans le muscle squelettique. Nous avons montré que MDK est sécrétée par des cellules musculaires soumises à une stimulation électrique, un modèle in vitro mimant l’exercice. En parallèle, l’analyse de données de transcriptomique unicellulaire nous a permis de mettre en évidence une expression de MDK au cours de la régénération musculaire, notamment au sein des cellules souches musculaires (MuSCs) et des fibro-adipogenic progenitors (FAPs). Ces observations ont conduit à l’hypothèse que MDK pourrait agir comme un facteur de réponse au stress favorisant la survie cellulaire dans un contexte de lésion et de régénération musculaire.
Cette thèse met en évidence différentes dimensions de l’adaptation du muscle squelettique aux contraintes physiologiques, depuis les réponses intégrées observées chez l’humain jusqu’aux mécanismes cellulaires impliqués dans la régénération musculaire, et identifie Midkine comme un acteur potentiel de ces processus adaptatifs. |
Skeletal muscle possesses an adaptive capacity allowing it to respond to various physiological constraints ranging from exercise to prolonged inactivity. These adaptations involve complex metabolic, cellular, and molecular remodeling processes aimed at maintaining homeostasis and muscle function. The objective of this thesis was to investigate the mechanisms involved in these adaptive responses through an integrated approach combining translational research in humans and fundamental research.
The first part of this work was based on a 60-day prolonged bedrest model in humans, developed in the context of space research. This study compared three experimental groups (control, exercise, and exercise combined with centrifugation) in order to identify countermeasures capable of limiting the deleterious effects of prolonged inactivity. This model enabled the investigation of muscle adaptations as well as the systemic metabolic responses induced by bedrest and the evaluation of the effectiveness of different intervention strategies.
The second part focused on Midkine (MDK), a secreted growth factor belonging to the heparin-binding protein family, mainly described in the tumor context for its pro-survival and pro-proliferative effects. In this work, we explored its involvement in skeletal muscle. We demonstrated that MDK is secreted by muscle cells subjected to electrical stimulation, an in vitro model mimicking exercise. In parallel, the analysis of single-cell transcriptomic data allowed us to highlight MDK expression during muscle regeneration, particularly within muscle stem cells (MuSCs) and fibro-adipogenic progenitors (FAPs). These observations led to the hypothesis that MDK could act as a stress-response factor promoting cell survival in the context of muscle injury and regeneration.
This thesis highlights different dimensions of skeletal muscle adaptation to physiological constraints, ranging from the integrated responses observed in humans to the cellular mechanisms involved in muscle regeneration, and identifies Midkine as a potential actor in these adaptive processes. |