Le vieillissement est un processus biologique complexe et multifactoriel. Il résulte de l’accumulation progressive d’altérations moléculaires et cellulaires qui compromettent la capacité de l’organisme à préserver l’intégrité fonctionnelle des tissus et à répondre efficacement aux agressions endogènes et exogènes. Il se caractérise par un déclin progressif des fonctions vitales de l’organisme, conduisant in fine à l’apparition de pathologies liées à l’âge et à la mort. Le vieillissement est affecté par des facteurs génétiques et par les stimuli environnementaux auxquels l’organisme est exposé tout au long de la vie. Il n’est donc pas linéaire et ne s’exprime pas de la même façon chez tous les individus. Il est donc essentiel de pouvoir tracer ce processus afin d'identifier et de prendre en charge les personnes qui vieillissent prématurément. Le système immunitaire, à l’interface entre l’hôte et l’environnement, constitue un candidat idéal pour définir les trajectoires individuelles de vieillissement. En raison de leur rôle clé dans la coordination des réponses immunitaires et dans le vieillissement systémique, les lymphocytes T (LT) pourraient en particulier exprimer des stigmates du vieillissement biologique. Dans ce contexte, j’ai étudié la distorsion du compartiment T avec l’âge afin de construire un outil prédictif du vieillissement en bonne santé. Cette analyse à grande échelle, réalisée sur des PBMC de plus de 700 individus âgés de 20 à 100 ans, m’a permis d’identifier une signature robuste du vieillissement, dont l’accumulation de LT CD4+ naïfs exprimant le marqueur CXCR3 constitue un paramètre clé. Sur le plan fonctionnel, mes analyses NGS et mes tests in vitro montrent que ces cellules sont prédéterminées vers un phénotype Th1 au détriment des lignages Th2 ou régulateurs. Mes analyses complémentaires suggèrent qu’elles pourraient résulter de la reprogrammation épigénétique de précurseurs non-biaisés, sous l’effet combiné de la prolifération homéostatique et de l’inflammageing. Au cours de ma thèse, j’ai donc généré une banque de données qui sert de socle au développement d’un algorithme de prédiction des trajectoires individuelles de vieillissement. Mes analyses ont de plus permis d’identifier un nouveau biomarqueur du vieillissement. Avec l’âge émerge en effet une population de LT CD4+ naïf, biaisée vers un phénotype pro-inflammatoire, qui pourrait contribuer à l’inflammageing et/ou renforcer la défense de l’hôte contre les infections virales ou les pathologies tumorales. |
Aging is a complex and multifactorial biological process resulting from the progressive accumulation of molecular and cellular alterations that impair the organism’s ability to maintain tissue functional integrity and to respond effectively to endogenous and exogenous stressors. It is characterized by a gradual decline in vital functions, ultimately leading to the development of age-related diseases and death. Aging is influenced by both genetic factors and environmental stimuli encountered throughout life. It is therefore not a linear process and does not manifest uniformly across individuals. Consequently, it is essential to be able to track this process in order to identify and manage individuals undergoing premature aging. The immune system, positioned at the interface between the host and its environment, represents an ideal candidate to define individual aging trajectories. In particular, T lymphocytes (T cells), due to their central role in coordinating immune responses and contributing to systemic aging, may exhibit hallmarks of biological aging. In this context, I investigated age-related alterations in the T cell compartment with the aim of developing a predictive tool for healthy aging. This large-scale analysis, conducted on PBMCs from more than 850 individuals aged 20 to over 100 years, enabled the identification of a robust aging signature, in which the accumulation of naïve CD4+ T cells expressing the CXCR3 marker represents a key parameter. Functionally, next-generation sequencing (NGS) analyses and in vitro experiments show that these cells display a predisposition toward a Th1 phenotype at the expense of Th2 and regulatory lineages. Additional analyses suggest that they may arise from the reprogramming of unbiased precursors, driven by the combined effects of homeostatic proliferation and inflammaging. Thus, during my PhD, I generated a comprehensive dataset that now serves as a foundation for the development of an algorithm to predict individual aging trajectories. Furthermore, my analyses led to the identification of a novel biomarker of aging. With advancing age, a subset of naïve CD4+ T cells emerges, biased toward a pro-inflammatory phenotype, which may contribute to inflammaging and/or enhance host defense against viral infections or tumor-related pathologies. |