La douleur chronique constitue un symptôme non moteur majeur de la maladie de Parkinson (MP), affectant jusqu’à 85 % des patients et altérant significativement leur qualité de vie. Parmi les différentes formes de douleur chronique observées, la douleur centrale est la plus difficile à diagnostiquer et à traiter. Cette thèse a pour objectif d’explorer la physiopathologie de la douleur chronique dans la MP, ainsi que d’identifier des facteurs prédictifs de la réponse aux traitements pharmacologiques et non pharmacologiques, y compris à l’effet placebo. Le principal paramètre étudié est la connectivité fonctionnelle, définie comme l’étude de la communication entre régions distantes du cerveau. Ce travail s’appuie sur trois études : 1) DOREPAR, qui visait à comparer l'effet analgésique de la réflexologie plantaire à celui d’un massage placebo des pieds, 2) OXYDOPA, qui comparait l’effet de la lévodopa et de l’oxycodone à un placebo sur la douleur centrale et 3) DOROXY, une analyse combinée des données issues des deux études précédentes, centrée sur l’identification de profils de connectivité fonctionnelle prédictifs de la réponse thérapeutique.
Les résultats ont montré que l’intensité de la douleur centrale était négativement corrélée à la connectivité fonctionnelle entre l’insula antérieure et le cortex cingulaire postérieur, ainsi qu’entre le noyau accumbens et l’hippocampe et le tronc cérébral.
Aucune différence significative de soulagement de la douleur centrale n’a été observée entre les patients traités par lévodopa ou oxycodone et ceux du groupe placebo. De même, la réflexologie plantaire ne s’est pas révélée plus efficace qu’un massage placebo dans la réduction de l’intensité de la douleur chronique. Dans l’étude pharmacologique, des différences de connectivité ont été observées entre le cortex préfrontal médian et le cortex cingulaire postérieur chez les patients répondeurs aux traitements et au placebo comparé aux non-répondeurs. Chez les répondeurs, une diminution de cette connectivité après traitement a été notée, tandis qu’une augmentation était observée chez les non-répondeurs. Dans l’étude non pharmacologique, une connectivité plus élevée en condition de base entre le thalamus et le cortex frontal médian a été observée chez les patients répondeurs. Après traitements, la même dynamique que dans l’essai médicamenteux a pu être observée. Dans la troisième étude, les patients répondeurs présentaient une connectivité initialement plus forte entre le cortex cingulaire antérieur et postérieur. Par ailleurs, le soulagement de la douleur était positivement corrélé à la connectivité de base entre le pôle frontal et l’insula postérieure.
Ces résultats suggèrent que les altérations de la connectivité fonctionnelle associées à la douleur centrale pourraient refléter une perception accrue de la douleur, une surconsolidation mémorielle des souvenirs douloureux et une inhibition des mécanismes de modulation descendante impliquant le système limbique. Ni la lévodopa ni l’oxycodone ne se sont révélées efficaces pour soulager cette forme de douleur. De même, la réflexologie plantaire ne présente pas d’effet spécifique supérieur à un massage classique pour soulager la douleur chronique quel que soit son type. Enfin, deux profils distincts de connectivité fonctionnelle impliquant le système médial ont été identifiés entre les patients répondeurs et non-répondeurs, suggérant un rôle potentiel de ce réseau dans la prédiction de la réponse thérapeutique. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les régions cérébrales identifiées.
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Chronic pain is a major non-motor symptom of Parkinson's disease (PD), affecting up to 85% of patients and significantly impairing their quality of life. Among the various types of chronic pain observed in PD, central pain is the most challenging to diagnose and treat. The aim of this thesis is to investigate the pathophysiology of chronic pain in PD, with a particular focus on central pain, and to identify predictive factors of treatment response, including placebo effects, for both pharmacological and non-pharmacological interventions.
The main parameter explored is functional connectivity, defined as the study of communication between spatially distinct brain regions. This research is based on three studies: 1) DOREPAR, which aimed to compare the analgesic effect of foot reflexology to that of sham foot massage; 2) OXYDOPA, which evaluated the effects of levodopa and oxycodone versus placebo on central pain; 3) DOROXY, a combined analysis of the data from the two previous studies, focused on identifying functional connectivity profiles predictive of therapeutic response.
The results showed that the intensity of central pain was negatively correlated with functional connectivity between the anterior insula and the posterior cingulate cortex, as well as between the nucleus accumbens, the hippocampus, and the brainstem.
No significant difference in central pain relief was observed between patients treated with levodopa or oxycodone and those in the placebo group. Similarly, foot reflexology did not demonstrate greater efficacy than sham massage in reducing chronic pain intensity.
In the pharmacological study, differences in functional connectivity between the medial prefrontal cortex and the posterior cingulate cortex were observed between responders and non-responders. Among responders, a decrease in this connectivity was noted after treatment, whereas non-responders showed an increase. In the non-pharmacological study, responders exhibited higher baseline connectivity between the thalamus and the medial frontal cortex. Following treatment, a similar connectivity pattern to that observed in the pharmacological trial was found.
In the third study, responders—including placebo responders—initially exhibited stronger connectivity between the anterior and posterior cingulate cortices. Moreover, pain relief was positively correlated with baseline connectivity between the frontal pole and the posterior insula.
These findings suggest that alterations in functional connectivity associated with central pain may reflect heightened pain perception, excessive memory consolidation of painful experiences, and impaired descending modulation mechanisms involving the limbic system. Neither levodopa nor oxycodone proved effective in relieving this type of pain. Similarly, foot reflexology did not show a specific effect superior to that of classical massage for alleviating chronic pain of any type. Finally, two distinct functional connectivity profiles involving the medial system were identified between responders and non-responders, suggesting a potential role for this network in predicting therapeutic response. These findings pave the way for new therapeutic strategies targeting the identified brain regions.
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