Ce manuscrit, intitulé “Nouvelles Approches Catalytiques pour la formation de la liaisons Carbone-Phosphore”, présente le développement de méthodologies innovantes permettant la formation de liaisons carbone-phosphore, en intégrant des études mécanistiques et des investigations théoriques. Il est structuré en quatre chapitres.
Le premier chapitre propose une introduction générale, soulignant l’importance des composés organophosphorés et passant en revue les méthodes existantes pour la formation de liaisons carbone-phosphore.
Les chapitres suivants présentent trois approches distinctes pour faciliter cette formation de liaison. Les chapitres II et III explorent de nouvelles méthodes ioniques pour la synthèse de divers composés contenant du phosphore, dont plusieurs trouvent des applications importantes en synthèse organique et dans le développement pharmaceutique. Le chapitre IV introduit une nouvelle approche radicalaire utilisant des réactions photoinduites pour promouvoir la formation de liaisons carbone-phosphore.
Le chapitre II aborde une nouvelle méthode de “ Phosphorylation régiosélective sans métal de Transition des Pyridines”. Les méthodes actuelles de phosphorylation des pyridines sont limitées par l’utilisation de métaux de transition coûteux. Notre approche se distingue par la formation d’un complexe de Meisenheimer via l’addition nucléophile de l’anion oxyde de phosphine sur des pyridines activées par des acides de Lewis. Cette méthode offre une grande simplicité pratique, des rendements constamment élevés et une régiosélectivité complète (soit en C4, soit en C2) selon la basicité de Lewis des précurseurs phosphorés ou l’acidité de Lewis des pyridines activées.
Le chapitre III présente un nouvel agent de transfert de phosphore, l’anion phosphaéthynolate (OCP─). La synthèse d’un sel stable contenant cet anion a récemment été optimisée par le groupe de Grützmacher, permettant la production de cette espèce à l’échelle du gramme. Grâce à ce protocole, nous avons pu obtenir (OCP─) sous forme de sel de sodium. Par analyse cinétique, nous rapportons une quantification expérimentale de la nucléophiliE du phosphore centre du phosphaéthynolate de sodium (N = 19.02, sN = 0.82). Les investigations mécanistiques ont permis d’identifier et de caractériser entièrement des intermédiaires clés, tandis que des conditions expérimentales optimisées ont rendu possible la synthèse de molécules organophosphorées utiles, telles que les oxydes de phosphines secondaires encombrés. Cette approche ionique ouvre la voie à une stratégie innovante pour la formation de liaisons carbone-phosphore par transfert d’atome de phosphore.
Enfin, le chapitre IV présente un système divergent permettant la fonctionnalisation de diverses liaisons, incluant les liaisons phosphore-azote, phosphore-oxygène, phosphore-soufre et, plus particulièrement, phosphore-carbone. Pour la première fois, un complexe de phosphénium généré par des réactions photoinduites a été développé pour concevoir des réactions à trois composants, incluant la phosphirane, le N-aminopyridinium et un nucléophile. Une compréhension mécanistique approfondie, alliée à des investigations théoriques, permet d’employer cette voie radicalaire comme un outil précieux pour la synthèse de composés organophosphorés sous des conditions douces.
Le manuscrit se termine par une conclusion sur des résultats clés de chaque chapitre et propose des perspectives pour la recherche future. |
This manuscript, entitled “Novel Approaches for Carbon-Phosphorus Bond Formation”, covers the development of innovative methodologies that enable the formation of carbon-phosphorus bonds, incorporating both mechanistic studies and theoretical investigations. The manuscript is structured into four chapters.
The first chapter provides a general introduction, highlighting the significance of organophosphorus compounds and reviewing the existing methods for carbon-phosphorus bonds formation.
In the following chapters, three distinct approaches developed in collaboration with others are presented for facilitating this bond formation. Chapters II and III explore new ionic methods for synthesizing various phosphorus-containing compounds, several of which have important applications in organic synthesis and pharmaceutical development. On the other hand, Chapter IV introduces a novel radical approach that utilizes photoinduced reactions to promote carbon-phosphorus bond formation.
Chapter II discusses a new “Transition Metal-free Regioselective Phosphonation of Pyridines”. Current methods for phosphonation of pyridines are limited by the use of costly transition metals. Our approach is unique, involving the formation of a Meisenheimer complex through the nucleophilic addition of the phosphine oxide anion to Lewis-activated pyridines. This method offers practical simplicity, consistently high yields, and complete regioselectivity (either C4 or C2) based on the Lewis basicity of the phosphorus precursors or the Lewis acidity of the activated pyridines.
Chapter III focuses on a new phosphorus transfer reagent, the phosphaethynolate anion (OCP─). The synthesis of a stable salt containing the phosphaethynolate anion was recently optimized by Grützmacher's group, allowing the production of this species on a gram scale. Using this protocol, we were able to obtain (OCP─) in the form of sodium salt. Through kinetic analysis, we report an experimental quantification of the phosphorus nucleophilicity of sodium phosphaethynolate (N = 19.02, sN = 0.82). Mechanistic investigations identified and fully characterized key intermediates, while optimized experimental conditions enabled the synthesis of synthetically useful organophosphorus molecules, such as sterically hindered secondary phosphine oxides. This ionic approach has paved the way for a novel strategy in the formation of carbon-phosphorus bonds through phosphorus atom transfer reactions.
Finally, Chapter IV presents a divergent system for functionalizing various bonds, including phosphorus-nitrogen, phosphorus-oxygen, phosphorus-sulfur, and notably, phosphorus-carbon. For the first time, a phosphenium complex generated via photoinduced reactions was developed to design three-component reactions involving phosphirane, N-aminopyridinium, and a nucleophile. A deep mechanistic understanding and theoretical investigations enable the use of this radical pathway as a valuable tool for synthesizing various organophosphorus compounds under mild conditions.
The manuscript concludes with a summary of the key findings from each chapter and offers perspectives for future research. |