Les 1000 premiers jours de vie – de la conception aux deux ans des enfants – forment
une fenêtre développementale essentielle à l’établissement des différents systèmes de
l’organisme. Un stress in utero, le stress prénatal maternel, est aujourd’hui un facteur
environnemental caractérisé par des études épidémiologiques chez l’homme comme altérant le développement foetal notamment le système immunitaire. En effet, ces altérations ont des conséquences délétères à long terme, observables à l’âge adulte par une susceptibilité accrue des individus à développer différentes pathologies immunes et non immunes. Néanmoins, les bases biologiques expliquant cette mauvaise programmation immune restent mal comprises de nos jours et nécessitent des études approfondies.
Au cours de ma thèse j’ai développé un modèle murin de stress prénatal impliquant
une exposition forcée des femelles gestantes à un stress lumineux durant une période
spécifique de la gestation. J’ai déterminé qu’en condition physiologique, les progénitures
issues de mères stressées ne présentent pas de modifications des LT CD4+ en termes de
composition et d’activation par rapport aux progénitures contrôles issues de mères non
stressées. Néanmoins, en contexte pathologique, j’ai mis en évidence que les progénitures
issues de mères stressées présentent une altération de la réponse immune antitumorale. Par l’utilisation de modèles murins de colite et d’inflammation du système nerveux central
(encéphalomyélite auto-immune expérimentale, EAE), pathologies plus particulièrement
médiées par les LT CD4+, j’ai démontré que cette population immunitaire est spécifiquement altérée de façon intrinsèque et durable aboutissant à une moindre sévérité pathologique chez les progénitures. Ce défaut est associé à une diminution de leur capacité à produire des cytokines pro-inflammatoires. L’analyse de la composition du microbiote intestinal chez la descendance stressée durant la gestation associée aux expériences de transplantation de microbiote fécal chez des souris C57BL/6J a révélé des modifications bactériennes responsables de la diminution de la sévérité de l’EAE. Enfin, j’ai identifié un métabolite bactérien, plus précisément un acide biliaire secondaire, significativement augmenté chez les progénitures stressées par rapport aux progénitures contrôles. J’ai montré par des expériences in vitro et in vivo, que ce métabolite est responsable de la réduction de la différentiation des LT CD4+ naïfs en LT effecteurs Th1 et Th17, et réduit l’encéphalogénécité des LT CD4+.
Ces travaux ont permis de montrer l’impact durable et intrinsèque du stress prénatal
sur les fonctions effectrices LT CD4+ et l’implication des métabolites bactériens dans ce
processus. Ainsi, mes travaux de thèse ont mis en évidence une potentielle cible
thérapeutique, un métabolite bactérien modulant la différentiation des LT CD4+. |
The first 1000 days of life—from conception to child two years old—are a critical
developmental window for the body's various systems establishment. In utero stress,
maternal prenatal stress, is now recognized as an environmental factor, identified through
epidemiological studies in humans, that alters fetal development, particularly the immune
system. Indeed, these alterations have long-term deleterious consequences, observable in
adulthood as an increased susceptibility to developing various immune and non-immune
disorders. Nevertheless, the biological mechanisms underlying this immune misprogramming remain poorly understood and require further investigation.
During my PhD, I developed a mouse model of prenatal stress involving forced
exposure of pregnant females to light stress during a specific period of gestation. I showed that, under physiological conditions, offspring from stressed mothers do not show any changes in CD4+ T cells composition and activation compared to control offspring from unstressed mothers. However, in pathological context, I showed that offspring coming from stressed mothers present an altered antitumor immune response. Using mouse models of colitis and central nervous system inflammation (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE), pathologies involving specifically CD4+ T cells, I demonstrated that this immune population is particularly altered, leading to a lower offspring diseases severity and this effect is long lasting. Using stressed 2D2 offspring with a monoclonal transgenic TCR restricted to the MOG35-55 peptide confirmed that prenatal stress affects intrinsically CD4+ T cell functions by reducing their capability to produce pro-inflammatory cytokines.
Analysis of the gut microbiota composition in offspring stressed during gestation
associated to fecal microbiota transplantation in C57BL/6 mice revealed that PS induced
bacterial alteration is responsible for the reduced EAE severity. Finally, I determined a
bacterial metabolite, a specific secondary bile acid, that was significantly increased in stressed offspring compared to control counterparts. Through in vitro and in vivo experiments, I demonstrated that this metabolite reduced naive CD4+ T cells differentiation into Th1 and Th17 effector T cells and reduced EAE severity.
This work showed that prenatal stress induced a long-lasting effect and intrinsic impact
on CD4+ T cell functions through the involvement of bacterial metabolites. Thus, my thesis work has identified a potential therapeutic target, a bacterial metabolite that modulates the differentiation of CD4+ T cells. |