La menace croissante de la résistance aux antimicrobiens (RAM) et les infections des plaies cutanées sont des défis critiques pour la santé publique dans le monde entier. De nouvelles approches au-delà des agents antimicrobiens conventionnels sont en cours de développement. Le monoxyde d'azote (NO•) est l'un des agents en plein essor ayant des effets thérapeutiques à la fois sur la cicatrisation des plaies et sur les applications antimicrobiennes. Les complexes de ruthénium à ligand nitrosyle (RuNO) sont des donneurs exogènes de NO• photo-activables prometteurs et de ce fait des agents antimicrobiens pour le traitement des infections des plaies cutanées. Une série de dix complexes RuNO avec différents ligands, tels que la terpyridine substituée, l'acétylacétonate (acac), le 17α-éthinylestradiol, et différents contre-ions (Cl- et PF6-), a été synthétisée et caractérisée. Leurs propriétés de libération de NO• photo-induite ont été étudiées pour assurer une libération efficace et contrôlée de NO•, critères critiques d'un donneur de NO• exogène idéal. D'autres propriétés physico-chimiques, telles que la solubilité dans l'eau et l'hydrophilie, ont été étudiées en même temps. En effet, après irradiation, les complexes RuNO présentent des activités microbicides significatives contre un large spectre de bactéries Gram-positives, Gram-négatives et de souches de champignons, telles que Staphylococcus aureus CIP 4.83, Streptococcus pyogenes CIP 56.41T et Candida albicans IP 4872. Il est important de noter que les complexes présentent une faible activité dans l'obscurité, ce qui montre leur potentiel pour la libération ciblée de NO• uniquement sous irradiation. Le candidat le plus prometteur, le trans(NO,OH)-[RuII(Fluorenyl-Terpy)NO(OH)Cl]Cl (complexe FT-OH Cl), présente une excellente activité microbicide sous irradiation et une absence de cytotoxicité et de phototoxicité pour les fibroblastes dermiques humains primaires, souligant son potentiel pour les applications thérapeutiques dans le traitement des plaies cutanées. Le trans(NO,OH)-[RuII(Fluorenyl-Terpy)NO(OH)Cl]Cl a également montré une activité antibiofilm prometteuse contre les communautés agrégées de micro-organismes, forme sous laquelle les micro-organismes sont généralement présents sur les plaies. Le biofilm de Staphylococcus aureus CIP 4.83 a été significativement réduit lors de la photoactivation du complexe RuNO, ce qui a permis d'approfondir les recherches sur le mécanisme d'action des activités antimicrobiennes et antibiofilm du NO•. Dans l'ensemble, ce projet de thèse fournit une analyse complète des propriétés antimicrobiennes et antibiofilm des complexes RuNO. Leur potentiel en tant que donneurs de NO et en tant que nouvelle génération d'antimicrobiens est mis en évidence et démontre une approche innovante pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens et répondre au besoin pressant de traitements efficaces contre les infections des plaies. |
Increasing threat of antimicrobial resistance (AMR) and cutaneous wound infections are critical challenges for public health worldwide. Novel approaches beyond conventional antimicrobial agents are under development. Nitric oxide (NO•) is among rising agents with therapeutic effects in both wound healing and antimicrobial applications. Ruthenium nitrosyl (RuNO) complexes are promising exogenous NO• donors, and therefore antimicrobial agents for the treatment of cutaneous wound infections. A series of ten RuNO complexes with varying ligands, such as substituted terpyridine, acetylacetonate (acac), 17α-ethinylestradiol, and varying counterions (Cl- and PF6-), is synthesised and characterised. Their photo-induced NO• release properties were studied to ensure an efficient and controlled release of NO•, which are critical criteria of an ideal exogenous NO• donor. Other physico-chemical properties, such as solubility in water and hydrophilicity, were investigated at the same time. Upon irradiation, RuNO complexes exhibit significant microbicidal activities, against a broad spectrum of Gram-positive, Gram-negative bacteria, and fungi strains, such as Staphylococcus aureus CIP 4.83, Streptococcus pyogenes CIP 56.41T and Candida albicans IP 4872. Importantly, the complexes exhibit low activity in the dark, showcasing their potential for targeted NO• delivery only upon irradiation. The most promising candidate, trans(NO,OH)-[RuII(Fluorenyl-Terpy)NO(OH)Cl]Cl (FT-OH Cl complex), displays excellent microbicidal activity upon irradiation and a lack of cytotoxicity and phototoxicity towards primary human dermal fibroblasts, highlighting its potential for therapeutic applications in cutaneous wound management. Against aggregated communities of microorganisms, the form in which microorganisms are generally present on wounds, trans(NO,OH)-[RuII(Fluorenyl-Terpy)NO(OH)Cl]Cl showed promising antibiofilm activity. Staphylococcus aureus CIP 4.83 biofilm was significantly reduced upon photoactivation of the RuNO complex, allowing further investigation over the mechanism of action of NO•’s antimicrobial and antibiofilm activities. Overall, a comprehensive analysis of the antimicrobial and antibiofilm properties of RuNO complexes is provided by this thesis project. Their potential as NO• donors, and as a new generation of antimicrobials is highlighting, and demonstrates innovative approach for combating antimicrobial resistance and addressing the pressing need for effective treatments against wound infections. |