Les molécules organiques fluorées se retrouvent dans un large éventail d'applications telles que les produits pharmaceutiques, les produits agrochimiques, l'imagerie médicale, les matériaux, etc. Ceci motive le développement de méthodes simples et efficaces pour la synthèse de molécules organiques fluorées complexes.
Néanmoins, la formation sélective de nouvelles liaisons carbone-fluor, en particulier en présence de groupes fonctionnels sensibles, est un défi synthétique. Par conséquent, outre la formation de liaisons C–F par des méthodes organocatalytiques, photocatalytiques ou enzymatiques, une grande attention a été portée ces dernières années au développement de nouvelles réactions de formation de liaisons C–F médiées par les métaux de transition. Jusqu’à présent, des stratégies efficaces ont été développées, mais elles présentent certaines limites. Par exemple, elles nécessitent la présence de groupes directeurs et/ou activateurs. D’un autre côté, des efforts ont été déployés pour utiliser des complexes métalliques pour produire de nouveaux synthons fluorés par activation sélective des liaisons C–F. Dans ce domaine, les réactions conduisant à la formation de liaisons C–E (E ≠ H) à partir de liaisons C–F et catalysées par des métaux de transition précoce abondants revêtent un intérêt tout particulier..
Ce projet de recherche visait à développer des protocoles de synthèse pour la fonctionnalisation régiosélective de la liaison C–F de pyridines polyfluorées promue par un complexe zirconocène intégrant un ligand cyclohexyne hautement contraint. Nous avons montré que la liaison réactive métal-alcyne pouvait s'insérer dans les liaisons C–F, entraînant une alcénylation de l'hétérocycle polyfluoré.
Au cours de ce projet de recherche, il a été découvert que le ligand auxiliaire triméthylphosphine seul était également réactif envers la pentafluoropyridine. À partir de ce résultat secondaire, nous avons démontré qu'une large gamme de trialkylphosphines simples étaient capables de fonctionnaliser la pentafluoropyridine conduisant au produit d'homocouplage octafluoro-4,4′-bipyridine et au trialkyldifluorophosphorane ou bien à un mélange de 2,3,5,6-tétrafluoropyridine et difluorophosphorane portant un groupement méthylène-tétrafluoropyridyle, en fonction de la polarité du solvant. L’activation des liaisons C–F sans métal étant très actuelle, nous avons utilisé ces résultats comme point de départ pour développer un système catalytique métallomimétique pour l’hydrodéfluoration et l’aminodéfluoration des (hétéro)aromatiques polyfluorés en présence d’hydrosilanes ou de silylamides. Le catalyseur utilisé est simplement la tri-n-butylphosphine, disponible commercialement. |
Fluorine-containing organic molecules are found in a wide range of applications such as pharmaceuticals, agrochemicals, medical imaging, materials and more. As such, there is a synthetic requirement to develop simple and efficient methods for the synthesis of complex fluorinated organic molecules.
Nevertheless, selective formation of new carbon-fluorine bonds, particularly in the presence of sensitive functional groups, is synthetically challenging. Therefore, in addition to organocatalytic, photocatalytic and enzymatic C–F bond formation, there has been in recent years a great focus on the development of new transition-metal-mediated C–F bond-forming reactions. So far, some powerful strategies have been developed, but they present some limitations. For instance, they require the presence of directing and/or activating groups in the substrate. On the other side, some efforts have been made in using metal complexes to produce new fluorinated building blocks by selective C–F bond activation. In this field, reactions that lead to the formation of C–E bonds (E ≠ H) from C–F bonds and catalysed by abundant early-transition metals are highly interesting.
This research project was aiming at developing synthetic protocols for the regioselective C-F bond functionalisation of polyfluorinated pyridines promoted by a zirconocene complex embedding a highly strained cyclohexyne ligand. We have shown that the reactive metal-alkyne bond could insert into C–F bonds, resulting in the net alkenylation of the polyfluorinated heterocycle.
During this research project, it was discovered that the ancillary ligand trimethylphosphine alone was also reactive towards perfluorinated pyridine. From this side result, we demonstrated that a wide range of simple trialkylphosphines were able to functionalise pentafluoropyridine leading to the homocoupling product octafluoro-4,4′-bipyridine and the trialkyldifluorophosphorane or 2,3,5,6-tetrafluoropyridine and a methylenetetrafluoropyridyl-substituted difluorophosphorane, depending on the polarity of the solvent. Because metal-free C–F bond activation is highly topical, we used these results as a basis to develop a metallomimetic catalytic system for the hydrodefluorination and aminodefluorination of polyfluorinated (hetero)aromatics in the presence of silanes or silylamides. The catalyst employed is the simple and commercially available tri-n-butyl phosphine. |