Les amines chirales sont des éléments structuraux fondamentaux présents dans diverses substances naturelles, médicaments et composés biologiquement actifs. Environ 40 à 45% des médicaments à base de petite molécule, ainsi que divers produits chimiques fins et agrochimiques d'importance industrielle, intègrent des motifs d'amines chirales. Par conséquent, il existe une demande importante d’un moyen fiable et durable de produire des amines énantiomériquement pures.
Dans ce manuscrit, les travaux réalisés sur l'HAM (HAM) homogène asymétrique intermoléculaire de divers alcènes tels que les 1,1-diaryléthènes et les cyclopropylméthacrylamides, ainsi que l'HAM intramoléculaire de dérivés de styrène contenant de l'amine, sont décrits. De plus, nos résultats préliminaires concernant le développement de catalyseurs chiraux hétérogénéisés pour la réaction d'HAM en conditions de flux sont présentés. Dans l'hydroformylation (HF) et l'HAM asymétriques de 1,1-diaryléthènes, deux classes de ligands se sont démarquées, à savoir le phosphite phosphoramidite L14 à base de sucre et le bisphosphite L15 à base de sucre, présentant de bonnes conversions, une chimiosélectivité modérée et des excès énantiomériques allant jusqu'à 41%. Via la réaction d'HAM asymétrique, des amines chirales ont été obtenues avec un rendement de 30 à 47% et des excès énantiomériques entre 23 et 36%. En utilisant le phénol protégé 3.20, la chimiosélectivité et l'énantiosélectivité ont été légèrement améliorées, avec des excès énantiomériques allant jusqu'à 46%. Les chromanols chiraux 3.8a-g ont été obtenus avec un rendement de 45 à 90% via l'hydroformylation asymétrique. Ces résultats constituent la première synthèse directe de la Tolterodine et de ses dérivés par HAM asymétrique de 1,1-diaryléthènes. La réactivité de dérivés de styrène substitués en position ortho contenant un groupe amine a également été évaluée dans l'HAM intramoléculaire catalysée par le rhodium. Dans cette réaction, l'hydrogénation de l'intermédiaire énamine constitue le facteur limitant. Augmenter la taille du cycle de l’énamine formé, passant d'un cycle de 5 à 7 atomes, a conduit à une hydrogénation plus efficace dans des conditions d'HAM.
Dans l'optique du développement de catalyseurs hétérogénéisés pour l'HF et l'HAM asymétriques d’alcènes 1,1-disubstitués, la synthèse de deux nouveaux squelette amino-alcools basées sur un sucre, contenant un pyrène, a été menée avec succès. Cependant, seul le ligand 5.11 a été obtenu avec succès avec un rendement de 33%. Le nouveau ligand contenant le pyrène a été mis en réaction avec [Rh(COD)2]BF4 et a fourni le complexe 5.3, qui a été immobilisé avec succès sur des nanotubes de carbone à parois multiples, de l'oxyde de graphène réduit et des billes de carbone. L'activité du système catalytique Rh/5.11 a été testée en HF et en HAM homogènes du substrat 5.22 et les résultats indiquent que l'introduction de la partie pyrène n'a pas significativement modifié les propriétés du ligand. Les catalyseurs immobilisés ont été testés en HF en batch et bien que les catalyseurs présentent une faible activité, le catalyseur 5.10@MWCNT a fourni une bonne énantiosélectivité de 61%. Le travail présenté dans le chapitre VII s'est concentré sur la synthèse d'une série de 2-cyclopropylméthacrylamides et sur l'évaluation de leur réactivité en HF et en HAM catalysées par le Rh. Les cyclopropylacrylamides synthétisés ont été testés dans les réactions d'HF et d’HAM catalysées par le Rh en utilisant divers ligands. La réactivité des amides tertiaires s'est révélée dépendante du substrat. Les 2-cyclopropylacrylamides subissent une réaction d'ouverture de cycle sous les conditions d'HF et d'HAM, et l'HF des 2-cyclopropylacrylamides secondaires a fourni de nouveaux produits de dihydropyridinone. Dans l'HAM des 2-cyclopropylacrylamides secondaires, aucun produit amine n'a pu être détecté.
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Chiral amines are fundamental structural elements present in a range of natural substances, pharmaceuticals, and biologically significant compounds. Approximately 40–45% of small-molecule drugs, as well as various industrially relevant fine chemicals and agrochemicals, incorporate chiral amine moieties. Additionally, these chiral amines find utility as resolution agent, chiral auxiliaries, and essential building blocks for the creation of more sophisticated molecules, including natural products. Consequently, there is a substantial demand within life sciences for a reliable and sustainable means of producing enantiomerically pure amines.
In this manuscript, the works performed on the homogeneous asymmetric intermolecular hydroaminomethylation of various alkenes such as 1,1-diarylethenes and cyclopropylmethacrylamides, and the intramolecular hydroaminomethylation of amine-containing styrene derivatives, and our preliminary results for the development of heterogenized chiral catalysts for the hydroaminomethylation reaction under flow condition are described. In the asymmetric hydroformylation and hydroaminomethylation of 1,1-diarylethenes, two classes of ligands stood out, namely the sugar-based phosphite phosphoramidite L14 and sugar-based bisphosphite L15 with good conversions, moderate chemoselectivity and ee’s up to 41%. Via the asymmetric hydroaminomethylation reaction, chiral amines were obtained in 30-47% yield with ee’s between 23 and 36%. Using the protected phenol 3.20, the chemoselectivity and enantioselectivity were slightly enhanced with ee’s up to 46%. The chiral chromanols 3.8a-g were obtained in 45-90% yield via asymmetric hydroformylation. These results constitute the first direct synthesis of Tolterodine and derivatives via asymmetric hydroaminomethylation of 1,1-diarylethenes. The reactivity of ortho substituted styrene derivatives containing an amine moiety was also evaluated in the Rh-catalyzed intramolecular hydroaminomethylation. In the Rh-catalyzed intramolecular hydroaminomethylation of these substrates, the hydrogenation of the enamine intermediate is the limiting factor for the reaction to proceed. Increasing the size of the enamine ring formed from 5 to 7-membered ring resulted in a more efficient hydrogenation under HAM conditions. Aiming at the development of heterogenized catalysts for the asymmetric hydroformylation and hydroaminomethylation of 1,1-disubstituted alkenes, the syntheses of two new pyrene-tagged sugar-based amino-alcohol backbones were successfully conducted. However, only the ligand 5.11 was successfully obtained in 33% yield. The new pyrene-tagged ligand was reacted with [Rh(COD)2]BF4 and provided the complex 5.3, which was successfully immobilized on multiwall carbon nanotubes, reduced graphene oxide and carbon beads. The activity of the Rh/5.11 catalytic system was tested in homogeneous hydroformylation and hydroaminomethylation of the substrate 5.22 and the results indicated that the introduction of the pyrene moiety did not significantly alter the properties of the ligand. The immobilized catalysts were tested in batch hydroformylation and although the catalysts presented a low activity, the catalyst 5.10@MWCNT provided a good enantioselectivity of 61%. The work outlined in Chapter VII focused on the synthesis of a series of 2-cyclopropylmethacrylamides and the evaluation of their reactivity in Rh-catalyzed hydroformylation and hydroaminomethylation. The synthesized cyclopropylacrylamides were tested in the Rh-catalyzed hydroformylation and hydroaminomethylation reactions using various ligands. The reactivity of tertiary amides revealed substrate dependent. 2-cyclopropylacrylamides undergo ring opening reaction under hydroformylation and hydroaminomethylation conditions and hydroformylation of secondary 2-cyclopropylacrylamides provided new dihydropyridinone products. In the hydroaminomethylation of secondary 2-cyclopropylacrylamides, no amine products could be detected.
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