Le coma résultant d'une agression cérébrale aiguë (ACA), telle qu'un traumatisme crânien, une anoxie cérébrale, ou une infection cérébro-méningée, est une cause majeure de décès et de handicap dans le monde. L'évaluation précoce du pronostic neurologique de ces patients est un défi pour les réanimateurs. Malgré les progrès effectués dans l’identification des structures et réseaux clés impliqués dans les états de coma (i.e. réseau fronto-pariétal médian et mésocircuit), les applications dans l'évaluation pronostique restent insuffisantes. A ce jour, aucun traitement n’est capable de moduler la récupération de ces états de coma. La compréhension des mécanismes impliqués dans le coma est indispensable aux progrès dans ces domaines. En utilisant des techniques d'imagerie multimodale : structurelle, fonctionnelle et moléculaire, nous souhaitons identifier des signatures du coma, proposer de nouvelles pistes mécanistiques et évaluer leur lien avec le pronostic.
Axe 1 : Nous avons étudié, au sein d'une cohorte rétrospective multicentrique Française, les signatures d’un pronostic fonctionnel défavorable chez des patients atteints de méningo-encéphalite herpétique grave. Une IRM était analysée par deux radiologues en aveugle du pronostic. L'étendue des lésions en hypersignal FLAIR touchant plus de trois lobes, la bilatéralité des atteintes en diffusion, et l'atteinte du thalamus gauche étaient significativement associées à une absence de retour à l'autonomie fonctionnelle à trois mois (échelle de Rankin modifiée 3-6).
Axe 2 : Nous avons utilisé un modèle deep learning, basé sur des réseaux de neurones convolutifs 3D (3D-CNN), pour analyser les données d’IRM s-f de patients dans le coma post-anoxique et de contrôles. Nous avons évalué la performance du modèle pour discriminer les deux groupes, et utilisé un outil de visualisation pour interpréter les résultats. Le 3D-CNN a démontré une excellente capacité à discriminer les patients comateux des sujets sains. Les variables fonctionnelles offraient les meilleures performances, bien que l’ensemble des données s-f ait été utilisé pour la discrimination finale. Les régions cérébrales utiles à la discrimination étaient des régions clés des réseaux de la conscience, renforçant la confiance dans le modèle.
Axe 3 : Nous avons exploré l’activation neuro-immune in-vivo en phase aiguë d'un coma anoxo-ischémique ou traumatique. Les patients étaient comparés à des sujets sains par imagerie TEP au 18F-DPA-714, ciblant le récepteur TSPO. Les résultats montrent une fixation du traceur plus élevée chez les patients comateux, suggérant l’implication de mécanismes neuro-immuns. Les régions intéressées étaient impliquées dans les réseaux de la conscience, mais étaient distinctes dans les deux contextes étiologiques étudiés. L’intensité plus élevée de la fixation à l’échelle du cerveau entier, était associée à un pronostic sombre à 3 mois.
En conclusion les travaux présentés ont permis d’identifier des nouvelles signatures s-f et d’activation neuro-immune spécifiques aux états de coma. Ils proposent des méthodes d’évaluation innovantes, notamment par l’intégration de l’IA dans l’analyse d’imagerie multimodale, ainsi que des explorations mécanistiques nouvelles, marquant un changement de paradigme dans le domaine. Ces avancées ouvrent la voie à des perspectives d'évaluation pronostique et thérapeutiques. Les évolutions de l’imagerie s-f, l’utilisation de l’IA et les progrès dans l’explicabilité des modèles proposés, l’exploration des interactions entre l’immunité centrale et périphérique et la proposition de nouvelles pistes mécanistiques modulables, sont des perspectives de choix pour les travaux à venir. |
Coma resulting from acute cerebral injury (ACI), such as traumatic brain injury, anoxic-ischemic events due to cardiac arrest, or encephalitis , is a major cause of death and disability worldwide. Early assessment of neurological prognosis is challenging for intensivists. Prognostic evaluations suggesting a lack of consciousness recovery can lead to decisions of withdrawal of life sustaining therapies, and death. Despite advances in neuroscience identifying key brain structures and networks involved in coma (e.g., the medial fronto-parietal network and mesocircuit), prognostic assessments and therapeutic proposals remain inadequate. No treatment currently exists to modulate recovery from altered states of consciousness. Future progress in these areas depends on a better understanding of the brain mechanisms involved in coma and their recovery. This thesis focuses on three approaches to evaluating coma states across different ACI models using multimodal imaging techniques: structural, functional, and molecular imaging. The goal is to identify coma signatures, propose new mechanistic pathways, and assess their link with patient prognosis.
-Approach 1: We investigated structural prognostic signatures of poor functional outcomes in patients with severe herpes simplex encephalitis (HSE) within a multicentric French retrospective cohort. Early MRI scans were systematically reviewed by two radiologists blinded to prognosis. Extensive FLAIR hyperintensities affecting more than three lobes, bilateral diffusion abnormalities, and left thalamic involvement were significantly associated with a lack of functional autonomy at three months (modified Rankin Scale 3-6).
-Approach 2: We conducted a proof-of-concept study using a deep learning model based on 3D convolutional neural networks (3D-CNN) to analyze and merge structural and functional MRI data from post-anoxic coma patients and healthy subjects. The model performed excellently in differentiating between these two groups. Visualization tools revealed that functional variables provided the best performance, although both structural and functional data were used for final discrimination. Regions identified by the model as crucial for discrimination were key to consciousness networks. This work confirms the effectiveness of 3D-CNNs for discriminating complex multimodal MRI datasets and highlights the interpretability provided by visualization tools, enhancing confidence in the model.
-Approach 3: We explored in vivo neuro-immune activation during the acute phase in post-anoxic or post-traumatic coma patients. Patients were compared to healthy subjects using molecular imaging with the tracer 18F-DPA-714, targeting TSPO receptors expressed by activated immune cells. Results showed significantly higher tracer uptake in comatose patients, indicating neuro-immune mechanisms involvement. The affected regions were part of consciousness networks but differed between etiological contexts. Higher whole-brain tracer uptake was associated with a lack of consciousness recovery at three months. A partial least squares (PLS) regression model demonstrated good performance in predicting prognosis based on voxel-based tracer uptake.
To conclude, the research presented in this thesis confirms and identifies structural, functional, and neuro-immune activation signatures specific to coma states. It proposes new evaluation methods, particularly through integrating AI in multimodal imaging analysis, and explores innovative mechanistic pathways, marking a paradigm shift in the field. These advances pave the way for new perspectives in prognostic evaluation and therapeutic development. Future research should focus on developments in structural and functional imaging, AI applications and model explainability, exploring central and peripheral immune interactions, as well as new modifiable mechanistic pathways based on consciousness theories.
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