En plein cœur de « la décennie du vieillissement en bonne santé » présentée par l’Organisation Mondiale de la Santé en 2021, les recherches sur le vieillissement en bonne santé sont un enjeu global pour retarder l’apparition des pathologies chroniques à la hauteur de l’allongement de l’espérance de vie à laquelle nous faisons face. Il est nécessaire de comprendre comment le vieillissement est moteur de l’apparition de ces maladies. Pour répondre à cela, les hallmarks of aging sont utilisés pour étudier le vieillissement et sont parmi les cibles actuelles contre le vieillissement puisque leur présence en excès est connue pour accélérer l’apparition de nombreuses pathologies liées à l’âge. Parmi eux, l’inflammation et la sénescence sont deux processus bien caractérisés, mais peuvent néanmoins être confondants et différents selon les individus rendant complexe l’étude des mécanismes de vieillissement. A cette complexité, s’ajoute celle de l’hétérogénéité de vieillissement due aux différentes causes pouvant l’accélérer. Face à cela, les maladies génétiques de vieillissement prématuré comme la Progéria, constituent d’excellents modèles d’étude puisque toutes les atteintes observées sont dues à une mutation. Mais, la sévérité de ces pathologies ne représente pas la physiopathologie du vieillissement nécessitant de trouver d’autres modèles plus représentatifs. Pour cela, nous avons choisi de travailler sur le syndrome de Noonan (SN), une maladie génétique rare (1/2000 naissances), autosomique dominante, causée majoritairement par des mutations du gène Ptpn11, entraînant une hyperactivation de la protéine SHP2. Outre une triade phénotypique bien identifiée les patients SN peuvent être sujets à des atteintes habituellement retrouvées chez les personnes âgées comme de l’insulinorésistance associée à une inflammation de bas grade, des troubles musculosquelettiques et une prédisposition aux cancers. L’objectif de ce travail a donc été d’une part de documenter le phénotype de vieillissement accéléré associé au SN grâce à un modèle murin établi et d’autre part d’étudier le rôle de SHP2 dans les pathologies liées à l’âge. Le focus de ce travail a été mis sur la faiblesse musculaire, qui est impliquée dans la trajectoire de vieillissement. Nous avons montré dans un premier temps que les souris SN présentent une réduction de leur durée de vie et une sarcopénie associée à de l’inflammation et de la sénescence. Par deux approches modulant la sénescence ou l’inflammation, nous avons mis en lumière que l’inflammation serait l’une des causes de la fragilité musculaire observée dans le SN. Transposant ces mécanismes au vieillissement naturel, nous avons montré que l’inhibition de SHP2 chez des souris âgées améliorait leur force et leur masse musculaire. Dans différents modèles précliniques de vieillissement (souris jeunes/âgées et souris en régime obésogène) nous avons mis en évidence des modifications d’expression de SHP2, notamment au niveau du muscle.
Ces travaux ont permis de mieux comprendre la physiopathologie du SN, notamment un aspect encore peu caractérisé de vieillissement accéléré, et au-delà des maladies rares, d’identifier l’hyperactivation de SHP2 comme un mécanisme contributeur aux pathologies liées à l’âge ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques contre le vieillissement. |
In the middle of “the decade of healthy aging” presented by the World Health Organization in 2021, research on healthy aging is a global challenge to delay the appearance of chronic pathologies up to the increase in life expectancy that we are facing. It is necessary to understand how aging drives the appearance of these diseases. To answer this, hallmarks of aging are used to study aging and are among the current targets against aging since their presence in excess is known to accelerate the appearance of numerous age-related disorders. Among them, inflammation and senescence are two well-characterized processes, but can nevertheless be confusing and different depending on individuals, making the study of aging mechanisms complex. Added to this complexity is the heterogeneity of aging due to the different causes that can accelerate it. Faced with this, genetic diseases of premature aging such as Progeria are excellent models because all the observed disorders are caused by a unique mutation. But, the severity of these pathologies does not represent the pathophysiology of aging, requiring more representative models of aging. Among them, we chose to work with Noonan syndrome (NS), a rare (1/2000 births) autosomal dominant genetic disease, caused mainly by mutations in the PTPN11 gene, leading to a hyperactivation of the SHP2 protein. Beside a well identified phenotypic triad patients can develop disorders that are reminiscent of age-related diseases, such as insulin resistance associated with low-grade inflammation, musculoskeletal disorders and predisposition to cancer. So, the objective of this work was on one hand to document the accelerated aging phenotype associated with NS using an established mouse model and on the other hand to study the role of SHP2 in age-associated diseases. The focus of this work was on muscle weakness, which is involved in the aging trajectory. We first showed that SN mice exhibit a reduction in their lifespan and sarcopenia associated with inflammation and senescence. Using two approaches modulating senescence or inflammation, we have highlighted that inflammation is one of the causes of muscle frailty observed in the NS. By translating these mechanisms to the field of natural aging, we showed that SHP2 inhibition in aged animals improved their muscle strength and mass. Using different preclinical models of aging (young/aged mice and mice on an obesogenic diet) we demonstrated changes in SHP2 expression, particularly in muscle.
This work contributed to a better understanding of NS pathophysiology, in particular a poorly characterized facet of accelerated aging. Beyond rare diseases, it identified SHP2 hyperactivation as a mechanism contributing to age-related diseases, opening new therapeutic perspectives against aging. |