Dans les organismes pluricellulaires, le contrôle de l’équilibre prolifération/différenciation des cellules souches/progéniteurs est essentiel au développement et à l’homéostasie des tissus. Une dérégulation de cet équilibre provoque des défauts développementaux, cancers ou défauts de réparation des lésions. Le destin des cellules souches lors de la mitose est contrôlé en partie par la durée du cycle cellulaire.
Nos travaux ont montré que dans les progéniteurs neuraux, l’activité de la phosphatase CDC25B, un régulateur du cycle cellulaire, modifie la cinétique du cycle cellulaire et stimule la neurogenèse. La formalisation de ce travail, dans des modèles mathématiques liant cinétique du cycle cellulaire et modes de division des progéniteurs neuraux, montre que deux modèles prédisent la neurogenèse spinale : un dans lequel la population des progéniteurs est homogène et l’autre hétérogène avec restriction progressive des capacités prolifératives.
J’ai testé l’hypothèse que la descendance des progéniteurs dans les deux modèles pouvait être différente. J’ai codé les algorithmes Monte Carlo générant des arbres de descendance et montré qu’ils permettent de différencier les deux modèles. J’ai combiné la technique de transfection transitoire par électroporation de vecteurs plasmidiques dans le tube neural et la stratégie Brainbow pour obtenir des arbres de descendance expérimentaux. J’ai montré qu’il est nécessaire de définir de nouveaux paramètres permettant d’incrémenter les modèles théoriques pour y intégrer l’effet des processus expérimentaux.
L’ensemble de mes travaux permettra de distinguer si la population des progéniteurs neuraux spinaux est homogène ou hétérogène. Plus généralement, mon travail vise à développer des outils mathématiques permettant de mieux prédire les effets de perturbations du cycle cellulaire sur l’équilibre prolifération/différenciation des cellules souches applicables dans d’autres conditions physiologiques ou pathologiques. |
In multicellular organisms, the control of the stem cell/progenitor cell proliferation/differentiation balance is essential for tissue development and homeostasis. A deregulation of this balance causes developmental defects, cancers or lesion repair defects. The fate of stem cells during mitosis is controlled in part by the length of the cell cycle.
Our previous work has shown that in neural progenitors, the activity of CDC25B phosphatase, a cell cycle regulator, alters cell cycle kinetics and stimulates neurogenesis. Formalization of this work, in mathematical models linking cell cycle kinetics and neural progenitor division patterns, shows that two models describe spinal neurogenesis: one in which the progenitor population is homogeneous and the other heterogeneous with a progressive restriction of proliferative capacities.
I tested the hypothesis that the progeny in the two models could be different. I coded Monte Carlo algorithms generating progeny trees and showed that it was possible to differentiate the two models by their analysis. I combined the transient transfection technique by electroporation of plasmid vectors into the neural tube and the Brainbow strategy to obtain experimental progeny trees. I have shown that it is necessary to define new parameters to increment the theoretical models in order to integrate the effect of the experimental processes.
All my work will allow to distinguish whether the population of spinal neural progenitors is homogeneous or heterogeneous. More generally, my work aims at developing mathematical tools to better predict the effects of cell cycle perturbations on the proliferation/differentiation balance of stem cells applicable in other physiological or pathological conditions. |