Comprendre les interactions entre des objets mous est important pour concevoir de nouveaux dispositifs devant interagir avec des systèmes biologiques, comme c’est le cas dans le domaine biomédical. Plus particulièrement en biologie, l'endocytose est l'un des processus les plus importants, dans lequel l'absorption d'espèces par une cellule vivante se produit à travers sa membrane plasmique, régie par des mécanismes biophysiques et biochimiques complexes. Il existe un énorme effort de recherche sur le développement de supports de médicaments permettant de véhiculer les médicaments vers des cellules ciblées, où le vecteur, un colloïde dur (or ou silice) ou mou (liposomes, des micelles de polymères...), devrait réussir à se rapprocher d’une membrane cellulaire et à la traverser. Il existe une preuve de l’efficacité de certains de ces vecteurs médicamenteux au niveau clinique, avec une compréhension actuelle limitée des règles permettant de les concevoir. Une description exhaustive de l’interaction entre le vecteur de médicament et la membrane cellulaire devrait inclure l'étude de la dynamique le long de la voie d'interaction.
Pour simplifier le problème, nous considérons une interaction passive d'origine mécanique (où les contributions électriques et chimiques sont négligeables), et la partie principale de cette thèse consiste à étudier les propriétés de transport d'une nanoparticule molle (micelle polymère) au voisnage d'une membrane biologique modèle (lipide bicouche) séparés par différentes distances. Des simulations mésoscopiques utilisant la méthode Dissipative Particle Dynamics sont effectuées pour examiner l'impact de la distance entre la micelle et la membrane sur le déplacement quadratique moyen (MSD) dans la directions parallèle et perpendiculaire à la membrane, pour différentes tailles de micelle. Lorsque la micelle est suffisamment proche de la membrane, la dynamique de la particule devient rapidement sous-diffusive dans la direction normale, pendant la plage de temps d'observation (~ 0,1 fois l'échelle de temps de diffusion). Dans la direction tangentielle, nous constatons que le MSD des micelles end vers des limites différentes en fonction de la taille de la micelle. À de plus grandes distances, la dynamique de la micelle est relativement peu perturbée par la membrane pendant la durée d'observation. La dynamique est comparée à la théorie décrivant le mouvement brownien d'une particule rigide à proximité d'une membrane élastique. À la lumière de cette comparaison, on s’attend à ce que, pour les distances de séparation plus grandes, la transition de la micelle du mouvement diffusif au mouvement sous-diffusif se produise à une échelle de temps plus longue que le temps de relaxation visqueuse des fluctuations membranaires induites par le couplage hydrodynamique.
Dans l'étude, nous avons également défini des méthodologies pour caractériser les propriétés mécaniques de la membrane à partir de simulations numériques. Cela nous a permis d'étendre la méthode aux bicouches hybrides (membranes contenant un mélange de lipides et de polymères qui apparaissent lors de la fusion de la micelle polymère avec la membrane) et d'étudier l'effet de la séparation de phases sur la modification de leurs propriétés mécaniques.
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Understanding soft interactions is important for engineering new devices that should interact with biological systems, like in the biomedical and soft robotics fields. More particularly in biology, endocytosis is one of the most important processes, where species uptake by a living cell occurs through its plasma membrane and is governed by complex biophysical and biochemical mechanisms. There is a tremendous research effort on the development of drug carriers to deliver medicines to targeted cells, where the carrier, a hard (gold or silica) or a soft colloid (i.e. liposomes, polymer micelles, etc.), should succeed in approaching the cell membrane and crossing it. There is proof of the efficiency of some of these soft drug carriers at the clinical level, but there is a limited current understanding of the rules for designing them. An exhaustive description of the interaction of the drug carrier with the membrane cell should include the study of the dynamics along the interaction pathway.
To simplify the problem, we consider a passive interaction of mechanical origin (where electrical and chemical contributions are negligible), and the main part of this PhD consists of investigating the transport properties of a soft nanoparticle (a polymer micelle) near a model biological membrane (a lipid bilayer) separated by various distances. Mesoscopic simulations using a dissipative particle dynamics model are performed to examine the impact of the micelle’s distance from the membrane on the mean square displacement (MSD) along parallel and perpendicular directions for different micelle sizes. When the micelle is sufficiently close to the bilayer, the particle dynamics become quickly subdiffusive in the normal direction during the observation time range (~ 0.1 times the diffusive time scale). In the tangential direction, we find that the MSD of the smaller and larger micelles tends toward different limits. At larger distances, the micelle dynamics is relatively unperturbed by the bilayer during the observation time. The dynamics is compared to the theory describing the Brownian motion of a rigid particle near an elastic membrane. In light of this comparison, it is expected that for the larger separation distances, the transition of the micelle from diffusive to subdiffusive motion would occur at a time scale longer than the viscous relaxation time of the membrane fluctuations induced by the hydrodynamic coupling.
In the study, we have also set methodologies to characterize the mechanical properties of the membrane from the numerical simulations. This allowed us to extend the method to hybrid bilayers (membranes with mixed lipids and polymers that occur upon the fusion of the polymer micelle with the membrane) and to investigate the effect of phase separation on the change in their mechanical properties. |