Le fer héminique apporté par les produits carnés a été positivement associé à une augmentation du risque de cancer et de diabète. La surconsommation de produits carnés chez les patients atteints du syndrome de l’intestin irritable (SII) est également suspectée d’exacerber leurs symptômes. Sur le plan mécanistique, l’augmentation du stress oxydant catalysé par le fer héminique dans la lumière colique pourrait être un facteur commun associé à ces pathologies, mais seul le lien entre l’augmentation de la peroxydation lipidique et le risque de cancer colorectal est bien documenté à ce jour : l’effet promoteur des viandes est expliqué en partie par la peroxydation des acides gras polyinsaturés du régime, une réaction catalysée par le fer héminique, médiée en grande partie par le microbiote, et conduisant à la formation d’aldéhydes réactifs cytotoxiques et génotoxiques dans la lumière colique. Ces données résultent d’études conduites chez l’adulte alors que l’impact chez la descendance reste méconnu lorsque celle-ci est exposée en période périnatale, à savoir une fenêtre pendant laquelle, elle est hautement vulnérable au stress oxydant.
Dans ce contexte, nous avons émis l’hypothèse que le fer héminique du régime maternel pourrait exposer précocement la descendance à un stress oxydant résultant de la formation de produits de lipoperoxydation, et perturber la maturation puis l’homéostasie de la sphère intestinale à des temps plus tardifs. Plusieurs modèles murins ont été mis en place pour évaluer chez la descendance devenue adulte, l’impact de la forme du fer apporté dans le régime maternel (Citrate de fer ou fer héminique).
L’exposition nutritionnelle maternelle au fer héminique a conduit chez la descendance mâle à la perturbation de son écosystème colique caractérisée dès le sevrage par une modification de la composition du microbiote fécal associée à un excès d’aldéhydes réactifs. Ces perturbations sont associées à l’âge adulte à une hyperperméabilité intestinale, une intolérance au glucose ainsi qu’une inflammation de bas grade, rendant cette descendance plus sensible à un stress inflammatoire, sans modifier pour autant, sa susceptibilité à développer des tumeurs dans le contexte d’un modèle AOM-DSS d’initiation de la carcinogenèse colique. Ces travaux de thèse suggèrent qu’un stress oxydant résultant d’un stress nutritionnel maternel pendant la période périnatale prédisposerait à la survenue de pathologies chroniques comme le diabète et que la mise en place de stratégies nutritionnelles préventives pourrait limiter ce risque chez la descendance.
Parallèlement, cette thèse a permis de mettre en évidence pour le première fois le rôle des produits de lipoperoxydation réactifs résultants de la consommation chez l’adulte de fer héminique sur la survenue d’une hypersensibilité viscérale et d’un relargage massif de sérotonine et d’histamine en réponse à une distension colorectale caractéristique du SII. |
Heme iron provided by meat products has been positively associated with an increased risk of cancer and diabetes. Overconsumption of meat products in patients with irritable bowel syndrome (IBS) is also suspected of exacerbating their symptoms. Mechanistically, increased heme iron-catalyzed oxidative stress in the colonic lumen may be a common factor associated with these conditions, but only the link between increased lipid peroxidation and colorectal cancer risk is well documented to date. Indeed, the promotion effect of meat is explained in part by the peroxidation of polyunsaturated fatty acids in the diet, a reaction catalyzed by heme iron, mediated in large part by the microbiota, and leading to the formation of cytotoxic and genotoxic reactive aldehydes in the colonic lumen. These data result from studies conducted in adults, whereas the impact on the offspring remains unknown when the latter are exposed during the perinatal period, a window during which they are highly vulnerable to oxidative stress.
In this context, we hypothesized that heme iron in the maternal diet might expose the offspring early to oxidative stress resulting from the formation of lipoperoxidation products, and disrupt the maturation and homeostasis of the intestinal barrier at later times. Several mouse models have been set up to evaluate the impact of the form of iron provided in the maternal diet (iron citrate or heme iron) on the adult offspring.
Maternal nutritional exposure to heme iron led to a disruption of the colonic ecosystem in male offspring, characterized at weaning by a reshape in the composition of the fecal microbiota associated with an excess of reactive aldehydes. These disturbances are associated in adulthood with intestinal hyperpermeability, glucose intolerance and low-grade inflammation, making these offspring more sensitive to inflammatory stress, without altering their susceptibility to develop tumors in the context of an AOM-DSS model of colonic carcinogenesis initiation.
In parallel, this thesis has demonstrated for the first time the role of reactive lipoperoxidation products resulting from the consumption of heme iron in adults on the occurrence of visceral hypersensitivity and a massive release of serotonin and histamine in response to colorectal distension characteristic of IBS |