Mme Mireille SEBBAG
Chargée de recherche

mireille.sebbag@udear.cnrs.fr
http://www.udear.cnrs.fr
0561158430

UMR 1220 - IRSD - Institut de Recherche en Santé Digestive
Equipe : Signaux proteolytiques dans l'intestin

Thématiques de recherche : THEME 1 : Autoimmunité Rhumatoïde

Auto-anticorps anti-protéines citrullinées : diagnostic et physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune caractérisée par une inflammation chronique des articulations synoviales aboutissant à une destruction articulaire irréversible. Notre laboratoire s’intéresse de longue date à des auto-anticorps hautement spécifiques de la PR, appelés auto-anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) parce que les épitopes qu’ils reconnaissent sont générés sur les protéines antigéniques-cibles par "citrullination" (désimination) de leurs résidus arginyl sous l'action de peptidyl-arginine désiminase(s)PAD). Nous avons montré que les ACPA sont sécrétés par des plasmocytes du tissu synovial et spécifiquement dirigés contre des formes citrullinées des chaînes alpha et bêta de fibrine, présentes dans ce tissu.

Ce résultat a ouvert de nouvelles perspectives physiopathologiques et biocliniques.


1. Aspects physiopathologiques
De très nombreux arguments plaident en faveur d’un rôle majeur de l’auto-immunité anti-protéines citrullinées dans la physiopathogénie rhumatoïde. Le décryptage des voies par lesquelles elle induit et entretient l’inflammation articulaire constitue donc un enjeu de recherche essentiel.

Nous avons mis au point un modèle original pour évaluer l'effet pro-inflammatoire des complexes immuns (CI) associant fibrine citrullinée et ACPA. Ce modèle a permis de démontrer que l’interaction entre CI FC/ACPA et macrophages induit la production de TNF-alpha, cytokine-clé de la synovite rhumatoïde. Toujours avec ce modèle, nous poursuivons l’étude de l’effet pro-inflammatoire des CI FC/ACPA. En particulier, nous nous intéressons à l’influence des facteurs rhumatoïdes, auto-anticorps dirigés contre la portion Fc des IgG, qui sont présents dans le sérum de la majorité des patients et de mauvais pronostic, car associés aux PR les plus sévères et les plus destructrices. Nous nous intéressons également à l’influence du phénotype macrophagique sur la réponse aux CI en faisant varier l’origine et les conditions de différenciation des macrophages à partir de monocytes sanguins. Nous nous attachons également à définir l’implication des différents récepteurs aux immunoglobulines dans la réponse aux CI FC/ACPA, en absence ou en présence de facteur rhumatoïde.


2. Aspects immunochimiques et biocliniques
Sur la fibrine citrullinée, cible synoviale majeure des ACPA, nous avons identifié deux peptides porteurs d'épitopes immunodominants. Nous avons ensuite défini, sur ces peptides, 3 épitopes minimaux de 4 à 5 aa qui sont à eux seuls porteurs de la réactivité des ACPA vis-à-vis de la fibrine, dans la quasi-totalité des sérums de patients. Nous développons des tests pour la détection des différentes familles d’anticorps réactifs avec chacun de ces 3 épitopes immunodominants, afin d’évaluer la valeur pronostique et prédictive de la réponse au traitement de chacune des familles d'anticorps. Nous évaluons également les performances diagnostiques de nouveaux antigènes peptidiques chimériques portant les 3 épitopes immuno-dominants de la fibrine.

Encadrement :

• 1 thèse soutenue / soutenance à venir

Florence ANQUETIL -
Compétences :
Staff supervision: popularization, communication of knowledge, education
Communication: oral presentations, team meetings, article writing
Computer: Word, Excel, Power Point, Flow Jo, Image J


Savoir faire :
Cellular biology (cellular separation and culture, flow cytometry),
Biochemistry (western blotting, protein purification, affinity chromatography, immunoprecipitation)
Immunology (ELISA)

Spécialité : Immunologie

Sujet de thèse : Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde : Effet inflammatoire des auto-anticorps anti-protéines citrullinées et du facteur rhumatoïde

Mot-clés : Polyarthrite Rhumatoïde,auto-immunité,Facteur Rhumatoïde,ACPA,Récepteurs Fc aux Immunoglobulines,inflammation

Profil mis à jour le 12 mai 2014