Les troubles majeurs dépressifs concernent plus de 300 millions de personnes à travers le monde. Si des composés pharmacologiques permettent de traiter la dépression, ceux commercialisés pour cette indication présentent certaines limites thérapeutiques. Notamment, on observe pour tous ces composés un faible taux de réponse, un taux élevé de rechute et/ou ou un long délai d’action. En effet, la plupart des antidépresseurs nécessitent un traitement au long cours avant que les premiers signes thérapeutiques ne soient observables, ce qui constitue un inconvénient clinique majeur. Au niveau mécanistique, ceci s’explique par le fait que l’administration chronique d’antidépresseur entraine des modifications cérébrales qui nécessitent plusieurs semaines, voire plusieurs mois, pour se mettre en place. Dans ce contexte, il apparait pertinent d’identifier de nouvelles pistes permettant une action plus rapide et plus durable sur les symptômes dépressifs.
Pour ce faire, le recours aux approches non-pharmacologiques suscitent un intérêt croissant puisqu’elles visent les causes des symptômes comportementaux et apparaissent ainsi comme des alternatives aux traitements pharmacologiques. En effet, on sait aujourd’hui que le style de vie est un facteur de déclenchement de la dépression majeure, et les effets protecteurs d’une alimentation saine, d’une vie sociale riche et de l’exercice physique sur la santé mentale ont été décrits.
Au cours de ce travail de thèse, nous avons examiné si et comment ces éléments environnementaux contribuent à traiter le trouble dépressif lorsqu’ils sont proposés seuls ou combinés à un antidépresseur classique. A l’aide de souris modèle de dépression, nous avons montré que le séjour en environnement enrichi réduit le délai d’action de la venlafaxine. Ensuite nous avons déterminé que l’effet bénéfique de cette combinaison est associé à la désorganisation rapide de la plasticité des interneurones GABAergiques sous tendue par la matrice extracellulaire autour de ces cellules et des effets sur la neurogenèse adulte. Nous avons observé que l’arrêt des stimulations environnementales aggrave le phénotype pseudo-dépressif chez les animaux alors que, l’exercice physique en combinaison avec un traitement antidépresseur induit des effets bénéfiques précoces mais partiels. Dans l’ensemble, nos travaux montrent un effet bénéfique des stratégies thérapeutiques non pharmacologiques et identifient les interneurones parvalbumine comme une cible pertinente pour réduire le délai d’action des antidépresseurs actuellement disponibles sur le marché.
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Major depressive disorders affect more than 300 million people worldwide. Although pharmacological compounds are available to treat depression, those marketed for this indication have some therapeutic limitations. In particular, all these compounds present a low response rate, a high relapse rate and/or a long onset of action. Indeed, most antidepressants require a long-term treatment before the first therapeutic outcomes, which is a major clinical drawback. Mechanistically, this is explained because chronic administration of antidepressants results in brain changes requiring several weeks, or even months, to occur. In this context, it seems relevant to identify new therapies allowing a faster and long-lasting action on depressive symptoms.
To this end, there is growing interest in non-pharmacological strategies that target the causes of behavioral symptoms and thus appear to be alternatives to pharmacological treatments. Indeed, it is known that lifestyle is a triggering factor for major depression, and the protective effects of a healthy diet, rich social life, and physical exercise on mental health have been described.
This PhD work examined whether and how these environmental elements contribute to treating depressive disorder when offered alone or combined with a conventional antidepressant. Using mouse models of depression, we showed that living in an enriched environment reduces the onset of action of venlafaxine. We then determined that the beneficial effect of this combination is associated with the rapid disruption of plasticity of GABAergic interneurons underpinned by the extracellular matrix around these cells and effects on adult neurogenesis. We observed that the cessation of environmental stimuli aggravates the pseudo-depressive phenotype in animals, whereas physical exercise in combination with an antidepressant treatment induces early but partial beneficial effects. Overall, our work shows a beneficial effect of non-pharmacological therapeutic strategies and identifies parvalbumin interneurons as a relevant target to reduce the delay of action of currently available antidepressants.
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